Hur lungcancerceller döljer sig för att undvika kemo
Ny forskning har avslöjat lungcancercellernas kameleoniska förmågor: genom att använda egenskaper hos celler från andra större organ kan lungcancerceller komma undan kemoterapi. Resultaten öppnar vägar för mer riktade terapier.
Lungcancer är nu den främsta orsaken till cancerrelaterad död, både över hela världen och i USA.
Sjukdomen har också en av de lägsta överlevnadsgraderna - delvis för att lungcancertumörer antingen är behandlingsresistenta från början eller att de utvecklar resistens mot behandling över tid.
Ny forskning tyder på att en anledning till varför cancerceller kan undkomma kemoterapi beror på deras förmåga att anta egenskaper hos celler från angränsande organ.
Vad mer är, den nya studien - som leddes av Purushothama Rao Tata, en biträdande professor i cellbiologi vid Duke University School of Medicine i Durham, NC, och publicerad i tidskriften Utvecklingscell - hittar en genetisk mutation och mekanism som driver denna formförskjutningsprocess.
Hur lungcancerceller döljer sig
Prof. Tata och hans team analyserade genetiska data från en stor genetisk databas, som samlade tusentals prover från 33 olika typer av cancer och profilerade deras genom.
Forskarna fokuserade på så kallad icke-småcellig lungcancer, som utgör 80–85 procent av alla fall av lungcancer.
Vid analys av genomet av lungcancertumörer fann forskarna att ett stort antal av dem saknade NKX2-1. Detta är en gen som är känd för att "berätta" för celler att utvecklas specifikt till en lungcell.
Istället fann teamet att dessa celler hade genetiska egenskaper som normalt var kopplade till mag-tarmorgan - som bukspottkörteln, tolvfingertarmen och tunntarmen - och matstrupen och levern.
Baserat på dessa preliminära observationer antog forskarna att utslagning av NKX2-1-genen skulle få lungcancerceller att förlora sin identitet och anta den hos angränsande organ.
Så testade forskarna denna hypotes i två olika musmodeller. I den första utarmade de gnagarnas lungvävnad från NKX2-1-genen. Genom att göra det fick lungvävnaden att ändra sitt utseende och överraskande dess beteende.
En mikroskopisk analys av lungvävnaden avslöjade att den hade börjat likna gastrisk vävnad i dess struktur, liksom att producera matsmältningsenzymer.
Detta kan förklara resistens mot kemoterapi
Därefter undrade professor Tata och teamet vad som skulle hända om de aktiverade två onkogener: SOX2 och KRAS. Att utlösa den förstnämnda ledde till tumörer som såg ut som om de bodde i föregående, medan aktivering av den senare orsakade tumörer som såg ut som om de befann sig i mitt- och bakarmen.
Tillsammans drar författarna slutsatsen: "Dessa resultat visar att element i patologisk tumörplasticitet speglar organens normala utvecklingshistoria genom att cancerceller förvärvar cellkänslor associerade med utvecklingsrelaterade angränsande organ."
Prof. Tata, som också är medlem i Duke Cancer Institute, förklarar vad resultaten betyder för att förstå hur lungcancer kan utveckla kemoterapiresistens.
"Cancerceller kommer att göra vad som krävs för att överleva", förklarar han. "Vid behandling med kemoterapi stängde lungceller av några av nyckelcellregulatorerna och hämtar egenskaperna hos andra celler för att få motstånd."
"Cancerbiologer har länge misstänkt att cancerceller kan forma skift för att undvika kemoterapi och få resistens, men de visste inte mekanismerna bakom sådan plasticitet."
Prof. Purushothama Rao Tata
"Nu när vi vet vad vi har att göra med dessa tumörer", tillägger han, "kan vi tänka framåt på de möjliga vägar som dessa celler kan ta och utforma terapier för att blockera dem."
