Parkinsons: Kan denna "saknade länk" vara en orsak?
Forskare har nu identifierat en felaktig cellprocess som kan vara gemensam för olika former av Parkinsons, och de föreslår en mekanism genom vilken den kan leda till sjukdomen.
Denna process involverar en grupp lipider eller feta molekyler som kallas ceramider, som finns i cellmembran och spelar viktiga roller i deras funktion och struktur.
Ett papper som nu publiceras i tidskriften Cellmetabolism beskriver hur teamet - vid Baylor College of Medicine i Houston, TX - gjorde den oväntade upptäckten i en fruktflugmodell av ett felaktigt gentillstånd med Parkinsonsliknande symtom.
Tidigare studier har identifierat gener och celldefekter kopplade till Parkinsons sjukdom och andra hjärnsjukdomar med liknande symtom. Forskarna föreslår att ceramider är den "saknade länken" än att koppla ihop dem.
”Många gener,” hävdar seniorstudieförfattaren Hugo J. Bellen, professor i molekylär och human genetik och neurovetenskap vid Baylor College of Medicine, ”har associerats med Parkinsons sjukdom eller Parkinsonsliknande sjukdomar; ändå finns det fortfarande liten förståelse för hur dessa gener orsakar dessa tillstånd. ”
Parkinsons sjukdom och Parkinsonism
Parkinsons sjukdom påverkar rörelsen och kommer att förvärras med tiden. Dess typiska symtom inkluderar tremor, muskelstelhet och långsamhet. Det kan också ha icke-motoriska symtom, såsom sömnstörningar, depression, ångest och trötthet.
Det finns cirka 10 miljoner människor världen över med Parkinsons, och cirka 1 miljon bor i USA.
Medan sjukdomen oftast drabbar efter 50 års ålder finns det en form som kallas tidig debut av Parkinsons som utvecklas hos yngre människor.
Sjukdomen utvecklas på grund av förstörelsen av nervceller eller nervceller i en del av hjärnan som styr rörelsen. Cellerna producerar en kemikalie som kallas dopamin som bär meddelanden mellan hjärnan och resten av kroppen som är viktiga för att kontrollera rörelsen.
Parkinsonism är en allmän benämning för tillstånd som ger symtom som liknar de av Parkinsons, särskilt långsam rörelse, eller bradykinesi, som är den ”definierande funktionen”. Parkinsons sjukdom är den vanligaste orsaken till Parkinsonism.
Fruktflugmodell av Parkinsonism
Studien inleddes med forskning om den mänskliga genen PLA2GA6. Mutationer av genen är kända för att orsaka Parkinsonism och andra störningar som involverar förlust av hjärnvävnad.
Tidigare studier har visat att genen innehåller instruktioner för framställning av ett enzym som kallas fosfolipas. Enzymet verkar på fosfolipider, en grupp fetter som är kända för att vara viktiga komponenter i nervsystemet, men bortsett från detta är inte mycket känt om dem.
Att studera effekterna av PLA2GA6 i celler använde forskarna en fruktflugmodell av Parkinsonism som är gjord genom tystnad iPLA2-VIA, som är den flyga ekvivalenten för den humana genen.
Flugor som saknade genen levde en tredjedel så länge som normala flugor, och deras celler visade liknande egenskaper som mänskliga celler med PLA2G6 mutationer.
Forskarna bekräftade också, i linje med tidigare studier, att ungdomliga mutantflugor var friska men utvecklade gradvis neurodegeneration när de åldrades.
Brister i nervsystemet
De fann också att brist på genen hade två andra effekter i flugorna: de tog längre tid att återhämta sig efter fysiska påverkan, och de visade också progressiva problem med visuellt svar. Båda effekterna föreslog brister i nervsystemet.
När de undersökte nervcellerna i ögonen på de mutanta flugorna med elektronmikroskop fann forskarna att deras membran innehöll onormala ”inneslutningar” eller klumpar som inte fanns i de normala flugorna.
De hittade också flera andra avvikelser, inklusive missbildade mitokondrier och onormalt stora lysosomer. Mitokondrier är fack inuti celler som gör energi för cellen. Avvikelser i mitokondrier finns ofta i Parkinsons sjukdom.
Lysosomer är en annan typ av fack inuti celler som fungerar som återvinningscentraler för slitna cellmaterial, inklusive membran.
När man tittar på dessa resultat tillsammans indikerar de ”att iPLA2-VIA genen är viktig för att bibehålla korrekt membranstruktur och form, konstaterar professor Bellen.
Forskarna antog att eftersom iPLA2-VIA gen ger instruktioner för att göra det enzym som verkar på fosfolipider, skulle de hitta problem med fosfolipider i flugorna utan genen. Detta skulle då förklara resultaten.
Ceramidernas roll
Men till sin förvåning hittade forskarna inte vad de förväntade sig. Fosfolipiderna i mutantflugorna uppförde sig normalt.
Så de riktade sin uppmärksamhet mot andra lipider, och det var när de märkte onormalt höga halter av ceramider i filerna som saknade iPLA2-VIA gen.
De gav sedan några av de mutanta flugorna läkemedel som blockerar ceramidproduktion. Teamet fann att, jämfört med obehandlade mutantflugor, hade de behandlade mutantflugorna inte bara lägre nivåer av ceramider i sina celler, utan de visade också minskade symtom på neurodegeneration och flera andra brister i nervsystemet. Deras celler hade också färre abnormiteter i deras lysosomer.
Ytterligare undersökning visade att problemet låg i återvinning och återvinning av lipider i ceramider. En annan cellkomponent som kallas en retromer hittar och extraherar lipiderna innan de kommer in i lysosomer för återvinning och skickar dem till membranen. Om lipiderna inte extraheras återvinns de för att producera mer ceramid.
Om retromeren inte fungerar ordentligt ökar nivåerna av ceramider och orsakar stelhet i cellmembranen. Detta skapar en ond cirkel som ytterligare inaktiverar retromeren, vilket orsakar en ytterligare ökning av ceramidnivåerna. Så småningom orsakar detta neurodegeneration.
Andra länkar och alfa-synuclein
I en annan del av studien bekräftade teamet att mutantflugorna hade lägre nivåer av retromerproteiner som heter VPS35 och VPS26. I normala flugor fäster dessa sig på iPLA2-VIA-protein och hjälper till att stabilisera retromerfunktionen.
Ytterligare tester visade att förbättrad retromerfunktion ledde till minskningar av de defekter som observerades i de mutanta fruktflugorna som saknade iPLA2-VIA gen. "Intressant," konstaterar professor Bellen, "mutationer i Vps35 gen orsakar också Parkinsons sjukdom. ”
Forskarna replikerade resultaten med hjälp av laboratorievuxna djurhjärnceller. De fann också att höga nivåer av ett protein som ofta finns i hjärnan vid Parkinsons sjukdom, kallad alfa-synuklein, också orsakar retromerdysfunktion, stora lysosomer och stigningar i ceramidnivåer.
Forskarna föreslår att deras resultat avslöjar en ny koppling mellan tidigare okopplade egenskaper hos Parkinsons sjukdom.
"Vi tycker att vårt arbete är viktigt eftersom det pekar på en potentiell mekanism som leder till Parkinsonism och kanske Parkinsons sjukdom."
Prof. Hugo J. Bellen
