Forskare stoppar köttätande sjukdom hos möss
Bakterien som är den främsta orsaken till nekrotiserande fasciit, eller köttätande sjukdom, orsakar utbredd, dödlig infektion genom att få nervsystemet att stoppa immunsystemet från att attackera det.
Ett team som leddes av forskare från Harvard Medical School i Boston, MA, gjorde den överraskande upptäckten när de studerade sjukdomsfrämjande taktik hos Streptococcus pyogenes hos möss med nekrotiserande fasciit.
Du kan läsa om studien i en artikel som snart kommer att publiceras i tidskriften Cell, där forskarna också föreslår två potentiella behandlingar.
Om de lyckas med djur- och människaförsök kan behandlingarna vara av oerhört värde när de innehåller "mycket invasiva bakterieinfektioner."
"Nekrotiserande fasciit", förklarar seniorstudieförfattaren Isaac M. Chiu, som är biträdande professor i mikrobiologi och immunobiologi vid Harvard Medical School, "är ett förödande tillstånd som är extremt utmanande att behandla och har en dödlighet som är oacceptabelt hög."
Köttätande sjukdom
Den köttätande sjukdomen orsakas av allvarlig bakterieinfektion i subkutan vävnad, vävnaden som ligger strax under huden och fascia, vävnaden som täcker organen som ligger inuti kroppen.
Sjukdomen är mycket sällsynt; varje år drabbar det cirka 200 000 människor världen över, vilket inkluderar cirka 1 200 personer i USA.
Infektionen - som kan orsakas av flera typer av bakterier - är inte lätt att diagnostisera och den kan utvecklas plötsligt och spridas snabbt. Om det inte behandlas omedelbart kan det resultera i "multipel organsvikt och död", vilket förekommer i cirka 30 procent av fallen.
Efter en skada skickar nervsystemet en signal till hjärnan och en annan till immunsystemet. Den första signalen utlöser smärtsensationer och den andra säger till immunsystemet att hålla tillbaka.
Forskare föreslår att nervceller, eller nervceller, har denna förmåga att instruera immunsystemet att hålla tillbaka för att förhindra "överdistribution" av immunceller som kan orsaka "säkerhetsskador" på frisk vävnad.
Prof. Chiu blev intresserad av hur detta nervsystem och interaktion med immunsystemet kan fungera vid köttätande sjukdomar när han upptäckte att drabbade patienter ofta upplevde en alltför hög smärtnivå som uppstod innan symtomen utvecklades.
Kan det vara så att bakterien på något sätt utnyttjade detta naturliga dubbla svar på skada för att undertrycka immunsystemet för sin egen fördel?
Bakteriellt toxin utlöser immunavstängning
För att undersöka detta vidare utvecklade han och hans kollegor en musmodell för köttätande sjukdom genom att injicera djuren med bakterien S. pyogenes prov från smittade mänskliga patienter.
Med hjälp av musmodellen upptäckte de att ett toxin producerat av bakterien - känd som streptolysin S - var en utlösande faktor för smärta och den efterföljande tystnaden av immunsystemet.
I ytterligare tester injicerade de möss med bakterier som hade genetiskt konstruerats så att de inte kunde producera toxinet. Även om de smittades visade mössen inte den vanliga smärtan och inte heller blev infektionen invasiv.
Forskarna bekräftade rollen som streptolysin S genom att "omarbeta" den toxinproducerande förmågan tillbaka i de modifierade bakterierna och sedan introducera dem i samma möss. Infektionen utvecklades till en ”fullblåst” köttätande sjukdom.
Teamet gav sedan mössen en antikropp som blockerade toxinet. Musens smärtsymptom minskade mycket, vilket bekräftade att bakteriell streptolysin S var utlösaren.
Underliggande molekylära mekanismer
Forskarna genomförde ytterligare experiment där de undersökte de underliggande molekylära mekanismerna för interaktionen mellan nervsystemet och immunsystemet.
I dessa upptäckte de att streptolysin S utlöser nervceller för att skicka en smärtsignal till hjärnan. Detta utlöser också en annan signal till immunsystemet som får det att utsöndra en neurotransmittor, eller kemisk budbärare, kallad calcitonin-genrelaterad peptid (CGRP), som sedan håller tillbaka immunsvaret.
De fann också att CGRP gör detta genom att både stoppa avsändningen av neutrofiler och genom att blockera deras förmåga att döda bakterier vid sårplatsen.
"Effektivt", konstaterar professor Chiu, "tystnar denna neuronala signal larmsystemet som normalt uppmanar kroppens infektionsfighters att stoppa infektionen."
Han fortsätter med att förklara att ett sådant svar är lämpligt när ett sår är rent och inte infekterat - du vill inte att immunsystemet kommer in och inflammerar frisk vävnad i ett försök att hantera en infektion som inte finns där.
Men strepbakterien utnyttjar detta och åberopar samma strategi när såret infekteras, vilket gör att sjukdomen kan utvecklas obehindrat.
Patienter i det tidiga skedet av nekrotiserande fasciit känner ofta en enorm mängd smärta men visar inte de symtom som man kan förvänta sig att följa med - som rodnad, svullnad och inflammation.
Prof. Chiu och kollegor föreslår dock att detta är vad du kan förvänta dig om av någon anledning neutrofiler som orsakar inflammationen och blir av med bakterierna inte kallades.
Två möjliga sätt att stoppa sjukdomen
Forskarna körde sedan en annan uppsättning experiment, där de introducerade bakterierna i två grupper av möss: en där de hade stoppat nervfibrernas förmåga att bära smärtsignaler och en annan där de inte hade.
Dessa visade att blockering av smärtnerverna förbättrade kroppens kontroll av infektionen.
Olika experiment där möss injicerades med botulinumneurotoxin A - en nervblockerare som förekommer i ansikts-anti-rynkande kosmetiska behandlingar - visade att en sådan metod kan fungera som en behandling för köttätande sjukdom.
Injektioner av nervblockeraren även två dagar efter att mössen först smittades och redan hade sår stoppade sjukdomen och orsakade mer vävnadsskada.
Forskarna testade också ett annat möjligt sätt att ta itu med sjukdomen. De visade att CGRP-blockerare tog bort bromsarna på immunsystemet genom att hindra nervcellerna från att skicka stoppsignalerna. De slutade också sprida nekrotiserande fasciit hos möss.
"Våra resultat avslöjar en överraskande ny roll hos neuroner i utvecklingen av denna sjukdom och pekar på lovande motåtgärder som motiverar ytterligare undersökning."
Professor Isaac M. Chiu
