MS: Nya resultat kan "förhindra framtida förlust av hjärnceller"
Att blockera en unik typ av celldöd som uppstår vid multipel skleros kan vara ett sätt att stoppa den försvagande sjukdomen, enligt ny forskning.
Pyroptos, eller ”elddöd”, är den celldödsprocess som den nya studien hänvisar till.
Det är också den "primära mekanismen" bakom förstörelsen av nervisolerande myelin som uppträder vid multipel skleros, säger forskarna.
Ett papper nu publicerat i Proceedings of the National Academy of Sciences rapporterar hur forskarna observerade processen i en djurmodell av MS och i hjärnvävnad från patienter med sjukdomen.
Studien är den första som förklarar hur pyroptos fungerar på molekylär nivå i den mänskliga hjärnan.
”Det här kan vara en spelväxlare”, förklarar seniorstudieförfattaren prof. Christopher Power, som är meddirektör för MS Center vid University of Alberta i Kanada, ”eftersom vi upptäckte en grundläggande mekanism genom vilken hjärnceller skadas MS som kopplar inflammation med neurodegeneration. ”
Han och hans kollegor hittade också ett sätt att blockera enzymet som driver mekanismen med ett experimentellt läkemedel som heter VX-765 som testas för behandling av epilepsi. "Läkemedlet är redan känt för att vara säkert hos människor", tillägger han.
MS och förstörelse av myelin
MS är en livslång, för närvarande obotlig sjukdom som drabbar centrala nervsystemet (CNS), som omfattar hjärnan, ryggmärgen och de optiska nerverna som ansluter ögonen till hjärnan.
Många forskare tror nu att MS är en autoimmun sjukdom som kan uppstå när immunsystemet misstag frisk vävnad som ett hot och attackerar den, vilket orsakar inflammation och förstörelse av den friska vävnaden. Vad som får immunsystemet att bete sig på detta sätt är dock fortfarande oklart.
I MS angriper immunsystemet myelin, proteinmanteln som omger och isolerar nervfibrerna som bär signaler till och från CNS. Dessa attacker kan ibland skada nervfibrerna själva. Immunsystemet attackerar också oligodendrocyter, eller cellerna som bildar myelin i CNS.
Resultatet är ett flertal symtom, beroende på vilka delar av CNS som påverkas, som varierar oförutsägbart mellan individer och även hos samma individ över tid.
Typiska symtom inkluderar men är inte begränsade till: störd syn och känsla, rörelseproblem, domningar, talsvårigheter och enorm trötthet.
Uppskattningar tyder på att det finns mer än 2,3 miljoner människor världen över som lever med MS. Det finns dock inga officiella siffror för USA eftersom läkare inte behöver rapportera nydiagnostiserade fall.
En studie som presenterades vid en konferens 2017 föreslog dock att USA kan ha nästan 1 miljon människor med MS.
”Eldig celldöd” i MS
Forskare trodde en gång att celldöd bara var en oundviklig, ”falsk följd av cellulärt liv”.
Men ökande bevis under de senaste decennierna har visat att - förutom "oavsiktlig celldöd" - finns det många former av "reglerad celldöd".
Dessa genetiskt programmerade processer beskär överflödiga celler och förstör dem som kan orsaka skada eller skadas permanent.
Experter överväger ett nytt sätt att klassificera celldöd som tar mer hänsyn till dess molekylära egenskaper.
Pyroptos, eller eldig celldöd, är en av dessa. Det fick sitt namn från det faktum att det utlöses av inflammationsmolekyler eller "inflammasomer".
I sin studiepapper förklarar Prof. Power och kollegor att forskare nyligen har identifierat att den huvudsakliga "bödeln" för denna typ av inflammationsdriven celldöd är ett "porbildande protein" som kallas gasdermin D (GSDMD).
De noterar också att även om det var känt att molekylen caspase-1 kan aktivera GSDMD, var det inte klart om "denna process bidrar till neuroinflammation."
”Molekylära bevis” på pyroptos i MS
Deras studie gav "molekylära bevis" för att pyroptos är den form av celldöd som förekommer i MS och att den aktiveras av enzymer som utlöser GSDMD.
Författarna blev förvånade över att pyroptos inträffade inte bara i "myeloida celler" utan också i "myelinbildande oligodendrocyter." De observerade detta i vävnaden i CNS hos personer med MS, liksom i en djurmodell av MS.
I ytterligare experiment exponerade forskarna båda celltyperna för "inflammatoriska stimuli" och såg att de utlöste "inflammasomaktivering och pyroptos."
Slutligen visade teamet att en liten molekyl som heter VX-765 hämmade caspase-1 och "förhindrade pyroptos i experimentella modeller av MS, vilket minskade demyelinering och neurodegeneration."
"Vi tror att detta läkemedel", säger den första studieförfattaren Brienne A. McKenzie, som är en doktorand i professor Power's laboratorium, "skulle bryta cykeln av neurotoxisk inflammation och därmed förhindra framtida förlust av hjärnceller i MS . ”
Forskarna föreslår att deras resultat också kan leda till nya sätt att övervaka framstegen i MS, något som för närvarande är mycket svårt att göra eftersom symtomen är så varierande och kan förändras över tiden.
Dr Avindra Nath - klinisk chef för National Institute of Neurological Disorder and Stroke i Bethesda, MD - säger att de nuvarande behandlingarna för MS syftar till att "minska inflammation, men det finns inget som riktar sig till hjärncellerna sig själva."
"Detta dokument identifierar en kliniskt relevant ny väg som öppnar dörrarna för nya terapeutiska mål som förhindrar cellskador."
Dr. Avindra Nath
