Nytt tillvägagångssätt kan rädda hjärnceller vid neurodegenerativa sjukdomar
Neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers och Huntington, delar en mekanism för hjärncellsskador som kan erbjuda ett nytt mål för behandling, enligt ny forskning på humana celler och möss.
En ny Natur neurovetenskap Studien beskriver hur forskare upptäckte mekanismen och hur den leder till nervceller eller nervceller.
"Vi har identifierat ett potentiellt nytt sätt att minska nervcellsdöd i ett antal sjukdomar som kännetecknas av sådana förluster", säger seniorstudieförfattare Daria Mochly-Rosen, Ph.D., professor i kemisk och systembiologi vid Stanford University School medicin, i Kalifornien.
Mekanismen involverar mikroglia och astrocyter, två typer av celler som normalt hjälper till att skydda nervceller eller nervceller.
Microglia och astrocyter är gliaceller, en typ av cell som forskare en gång betraktade som "nervsystemet".
Det är dock inte längre fallet, eftersom forskare alltmer upptäcker att gliaceller spelar viktiga roller i hjärnans utveckling och funktion.
Bland de många jobb som astrocyter utför är att bestämma antalet och platserna för de anslutningar som neuroner gör med varandra. Dessa gliaceller släpper också ut olika kemikalier, såsom tillväxtfaktorer och ämnen som är väsentliga för ämnesomsättningen.
Under tiden håller mikroglia utkik efter tecken på vävnadsskada och rensar bort medel som kan orsaka det, inklusive sjukdomspatogener och fragment eller skräp från nervceller.
Gliaceller och neurodegenerativ sjukdom
Uppbyggnaden av giftiga proteiner i hjärnceller är nu ett välkänt kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers, Huntingtons och amyotrofisk lateral skleros (ALS).
Den toxiska proteinuppbyggnaden hindrar nervceller från att fungera korrekt och så småningom utlöser deras död.
I sitt studiearbete beskriver författarna också ett annat, mindre känt inslag i neurodegenerativa sjukdomar. Denna funktion är aktivering av gliaceller "till ett tillstånd som utlöser en ökad utsöndring av proinflammatoriska faktorer."
Denna aktivering av gliaceller leder i sin tur till en serie processer som också skadar nervceller. Forskare kallar denna samling mekanismer för "neuroinflammation."
Forskare har antagit att utlösaren för neuroinflammation av gliaceller var närvaron av skräp från neuroner.
Djurstudier har till exempel visat att mikroglia, efter hjärnskada, kan aktivera astrocyter i ett tillstånd som kallas A1 och orsaka ytterligare skador och död för nervceller.
Utlösaren för denna mekanism var dock oklar, liksom om det finns föreningar som kan hindra astrocyter från att komma in i det hyperaktiva A1-tillståndet. Det här är frågorna som den nya studien försökte ta itu med.
Mitokondrier och deras oväntade beteende
Vid undersökningen av mikroglia visade forskarna att den skadliga, onda cirkeln av inflammation också kan utvecklas när det inte finns några bitar av neuron att rensa bort. Så de sökte efter en utlösare. De fann det i en märklig form av mitokondriellt beteende.
Mitokondrier är små kraftverk i celler som producerar energi för att cellerna ska kunna producera proteiner och utföra sina olika funktioner. En typisk cell kan innehålla tusentals mitokondrier.
Vad teamet upptäckte, till sin förvåning, var att dessa små cellkomponenter verkar kunna skicka dödssignaler mellan celler.
Mitokondrier befinner sig i ett kontinuerligt dynamiskt tillstånd av förändring av storlek, form och plats i celler. De fragmenteras och återmonteras i en process med konstant fission och fusion, och balansen mellan dessa två processer kan avgöra hur väl mitokondrier fungerar inuti celler.
För mycket fusion orsakar mitokondrier att förlora sin smidighet; för mycket klyvning, och de blir för fragmenterade för att fungera.
Det verkar som att de toxiska proteinerna bakom neurodegenerativ sjukdom kan stimulera hyperaktivitet i Drp1, ett enzym som är nödvändigt för att upprätthålla fissions-fusionsbalans i mitokondrier.
I tidigare studier fann Mochly-Rosen och hennes team att behandling med peptiden, eller det lilla proteinet, P110, kan minska mitokondriell fission och den därav följande cellskada som hyperaktiv Drp1 inducerar.
Minskad inflammation och neurondöd
I den nya studien fann forskarna att behandling av möss under flera månader med P110 minskade mikroglia- och astrocytaktivitet och inflammation i djurens hjärna.
I ytterligare experiment med odlade celler fann teamet att både mikroglia och astrocyter kan utvisa skadade mitokondrier i sin omgivning och att dessa kan skada och döda nervceller. Dessa experiment visade också att P110 kan blockera detta.
Nya studier har visat att friska celler också kan utvisa mitokondrier, och att detta inte orsakar skada. Men de inflammerade mikroglia och astrocyter utvisade skadade mitokondrier, som var dödliga för närliggande nervceller.
Teamet fann att P110 kunde blockera fragmenteringen av mitokondrier inuti mikroglia och astrocyter tillräckligt för att signifikant minska neuronernas död.
Forskarna fortsätter nu sina undersökningar för att ta reda på exakt hur skadade mitokondrier som utvisas från gliaceller utlöser neurons död.
