Detta läkemedel kunde inte behandla cancer, men det kunde förbättra demens
Demens - ett paraplybegrepp för olika neurodegenerativa tillstånd som involverar minnesförlust och andra former av kognitiv funktionsnedsättning - är svår att behandla eftersom orsakerna förblir okända. Forskare gör dock noggranna framsteg.
Dr. Kenneth Kosik, Harriman-professor i neurovetenskap vid University of California (UC), Santa Barbara, ledde nyligen ett team av experter som fokuserade på att använda ett känt läkemedel för att behandla den toxiska uppbyggnaden av ett protein som kallas "tau" i hjärnan .
Vanligtvis spelar tau-proteiner en roll för att stabilisera mikrotubuli. Dessa är element i axoner, ”stjälkarna” som länkar nervceller (hjärnceller) och låter dem kommunicera.
Man kan "tänka på [tau-proteiner] som banden på järnvägsspår som håller ihop mikrotubuli-spåren", förklarar Dr. Kosik.
Men, kanske som ett resultat av en mutation, tau-proteiner ibland felvikts, vilket innebär att de blir klibbiga och dåligt lösliga, "täppa till" förbindelserna mellan hjärnceller.
Dessa förändringar överensstämmer med utvecklingen av en form av demens som kallas "frontotemporal demens", vilket påverkar hjärnans temporala och frontala lober, vilket resulterar i nedsatt känslomässigt uttryck, beteende och beslutsförmåga.
”Patienter visar initialt inte så många, om några, minnesproblem i detta tillstånd. De tenderar att visa fler psykiatriska problem, ofta med impulsiva personligheter där de visar olämpligt beteende, ”konstaterar Dr. Kosik.
En ny väg för demensbehandling
I den aktuella studien samlade Dr Kosiks team prover av hudceller från individer som hade muterade former av tau. Sedan, i laboratoriet, omvandlade forskarna dessa samplade celler till stamceller och sedan till nervceller så att de kunde spåra vilka typer av genetisk mutation som kan påverka tau.
Resultaten, som forskarna rapporterar i tidskriften Vetenskaplig translationell medicin, indikerade att tre gener presenterade dysreguleringar i tau-mutationer.
Av dessa tre gener fokuserade teamet emellertid på en - RASD2 - som driver aktiviteten hos energiproducerande molekyler som kallas GTPaser.
"Människor hade redan pratat om denna gen som möjligen involverad i Huntingtons sjukdom, som är en annan neurodegenerativ sjukdom", förklarar Dr. Kosik och tillade att RASD2 och en annan liknande gen som heter RAS har väckt stor uppmärksamhet från forskare eftersom de verkar vara lyhörda för droger.
"Det finns läkemedel eller potentiella läkemedel eller små molekyler som finns där som kan påverka nivåerna av denna gen", konstaterar Dr. Kosik.
Medan jag studerar RASD2, blev forskarna fascinerade av ett GTPas som heter RHES, som denna gen kodar för. Medan RHESs aktivitet som protein är det vanliga fokuset för studier, var teamet dock intresserade av andra aspekter av detta GTPas.
"Det vi slutade med att fokusera på var det faktum att detta protein och alla familjemedlemmar är fästa på cellmembranet på ett mycket intressant sätt", säger Dr. Kosik.
RHES, förklarar han, fäster på insidan av cellmembran genom en kolkedja som kallas en "farnesylgrupp." Forskare hänvisar till fästprocessen som ”farnesylering”.
Arbeta med ett befintligt läkemedel
"Det finns ett enzym som kallas farnesyltransferas som tar detta protein, RHES, och fäster det till membranet, och vi bestämde oss för att fokusera på den reaktionen", säger Dr. Kosik och erkänner att "[jag] var lite av ett hopp till gå i riktningen. ”
Tidigare forskning om farnesyltransferas har fokuserat på att störa farnesylering och antar att denna åtgärd kan hjälpa till att behandla cancertumörer. Faktum är att "[det] visar sig att läkemedlen i denna kategori, som kallas farnesyltransferashämmare, har testats på människor", påpekar Dr. Kosik.
Han konstaterar att dessa läkemedel är "säkra", men "de fungerade inte vid cancer." Kunde dock farnesyltransferashämmare fungera som en demensbehandling? Det är vad UC Santa Barbara-forskarna bestämde sig för.
De testade ett läkemedel som misslyckats som cancerbehandling - Lonafarnib - i musmodeller av demens, och detta försök var lovande. Mössen som presenterade oregelbundna beteenden vid 10 veckor uppförde sig normalt vid 20 veckor.
När de skannade gnagarnas hjärnor fann forskarna att läkemedlet hade stoppat inflammation och vävnadsskador i hjärnan. Det hade också minskat antalet tau-tangles kraftigt - dessa klibbiga uppbyggnader var faktiskt nästan borta i hippocampus, den hjärnregion som spelar den viktigaste rollen för minnesåterkallelse.
”Läkemedlet är väldigt intressant. Det verkar ha en selektiv effekt på endast de former av tau som är benägna att bilda de neurofibrillära trasslarna, konstaterar Dr. Kosik.
Lovande men för närvarande utanför gränserna
För att säkerställa att Lonafarnib agerade genom att attackera farnesylerad RHES, tittade forskarna på en annan uppsättning musmodeller av demens där de aktiverade en gen som blockerar RHES-produktion.
I det här fallet förbättrades mössens beteende på samma sätt som vid Lonafarnib-behandlingen, vilket visar att läkemedlets verkan på farnesylerad RHES är ansvarig för dess fördelar.
”Detta får oss att börja tänka att även om läkemedlet verkligen är en allmän farnesyltransferashämmare, är ett sätt det faktiskt fungerar genom att specifikt rikta in sig på farnesylering av RHES. Och lyckligtvis är de andra farnesylhämningarna som det också gör inte giftiga. ”
Dr. Kenneth Kosik
Nu är UC Santa Barbara-forskarna intresserade av att ta sin forskning till nästa steg och tittar på att organisera de första kliniska prövningarna med mänskliga volontärer.
Det första steget härifrån, förklarar teamet, skulle vara att se till att läkemedlet kan tränga igenom den mänskliga hjärnan och nå sitt mål: farnesylerade RHES i neuroner.
Men forskarna står redan inför ett stort hinder eftersom tillverkarna av Lonafarnib för närvarande testar läkemedlet för en annan indikation, nämligen som en behandling för en genetisk sjukdom som kallas progeria.
Således är Lonafarnib gränsöverskridande tills dess att testens resultat kommer in och läkemedlet får sitt godkännande. "Det är en stor utmaning", medger Dr. Kosik.
