Att rikta detta protein kan hjälpa till att bekämpa åldrande
Forskare har upptäckt en okänd genetisk mekanism för cellmetabolism som blir alltmer dysfunktionell med åldrandet.
Forskare vid École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) i Schweiz föreslår att deras resultat kan leda till nya mål för behandlingar för att bekämpa åldrande och åldersrelaterade tillstånd.
Deras upptäckt avser ett protein som förändrar mitokondriernas funktion, som är de små kraftenheterna i celler som ger dem sin energi.
EPFL-teamet fann att hjärn- och muskelvävnad från äldre djur hade höga nivåer av proteinet, vilket kallas pumilio RNA-bindande familjemedlem 2 (PUM2).
Ett studiearbete i tidskriften Molekylär cell beskriver hur åldrande inducerar högre nivåer av PUM2, vilket i sin tur minskar nivåerna av ett annat protein som kallas mitokondriell fissionsfaktor (MFF).
MFF hjälper celler att bryta stora mitokondrier i mindre enheter och rensa bort dem. Vävnadsproverna från de åldrade djuren hade också lägre nivåer av MFF.
Forskarna föreslår att när djur åldras blir PUM2 / MFF-vägen mer och mer dysreglerad.
När PUM2-nivåerna stiger sänker de nivåerna av MFF. Resultatet är att celler blir alltmer oförmögna att bryta upp och rensa bort mindre mitokondrier. Med tiden går celler och vävnader ihop mer och mer stora, ohälsosamma mitokondrier.
RNA-bindande proteiner och åldrande
PUM2 är ett RNA-bindande protein. Dessa molekyler förändrar genuttryck genom att binda till budbärar-RNA (mRNA) -molekyler som bär DNA-kod för celler att bearbeta.
I den nyligen genomförda studien upptäckte laget att när PUM2 binder till mRNA-molekyler som bär DNA-koden för MFF, blockerar det cellernas förmåga att göra MFF-protein från dessa mRNA-molekyler.
Mest forskning om molekyler som påverkar åldrande i celler och vävnader tenderar att fokusera på gentranskription i mRNA. Detta är dock bara det första steget i den komplexa processen att överföra information som finns i gener till cellernas funktion.
EPFL-forskarna upptäckte PUM2 / MFF-vägen när de bestämde sig för att undersöka steget som inträffar efter gentranskription.
När de screenade djurceller för att identifiera RNA-bindande proteiner som förändrades med åldern fann de att PUM2 var särskilt förhöjt hos äldre djur.
PUM2 binder endast till mRNA-molekyler som har platser som den känner igen. När det fäster vid mRNA stoppar det översättningen av koden till motsvarande protein.
Genom att använda en metod för "systemgenetik" upptäckte teamet ett tidigare okänt mRNA som PUM2 binder till. Detta var mRNA som bär koden för celler att göra MFF.
Genredigering reverserade åldersrelaterade effekter
I en annan del av studien visade forskarna hur det kan vara möjligt att vända den åldersrelaterade effekten av PUM2 på celler och vävnader.
Med CRISPR-Cas9-genredigeringsteknik reducerade de PUM2 i musklerna hos gamla möss genom att tysta dess motsvarande kodande gen.
Detta ledde till högre nivåer av MFF-protein, vilket - genom ökad upplösning och avfallshantering - förbättrade mitokondriell funktion hos de äldre mössen.
Teamet undersökte också en liknande mekanism i rundmask Caenorhabditis elegans, som är en modell som forskare ofta använder för att studera molekylära vägar.
I rundmask inducerar åldrande högre nivåer av det RNA-bindande proteinet PUF-8. Forskarna fann att tystnad av motsvarande gen för PUF-8 hos äldre maskar förbättrade deras mitokondriers funktion och förlängde deras livslängd.
Andra studier har kopplat RNA-bindande proteiner till neuromuskulära degenerativa sjukdomar. De har också visat att de ofta samlas i klumpar som kallas patologiska granuler.
EPFL-forskarna fann att PUM2 har en liknande tendens med åldrande att klumpas i partiklar som binder och fångar MFF-mRNA.
