Cancer: "Intelligent läkemedelsleverans" är på väg
Ny forskning banar väg för leverans av cancerläkemedel till tumörer med en precision som aldrig sett tidigare.
Det nya systemet "intelligent läkemedelsleverans" använder en nanokapsel som endast tömmer sin läkemedelsbelastning när den stöter på två tumörsignaler i rätt sekvens.
Ett "proof-of-princip" papper - nu publicerat i tidskriften Kemisk vetenskap - beskriver hur systemet fungerade framgångsrikt som svar på en sekvens av två tillstånd som uppträder inuti tumörer.
Det första tillståndet var en surhetsökning över en viss tröskel, och det andra var närvaron av ett ämne som kallas glutation, vars nivåer är högre i vissa typer av tumörer.
Att uppfylla dessa två villkor - i denna exakta ordning - informerar nanokapseln att den går in i en "flerstegs tumörmikromiljö", vilket får den att frigöra sin läkemedelsbelastning. Om det bara uppfyller ett villkor, eller om det uppfyller dem i omvänd ordning, frigör det inte läkemedlet.
Seniorstudieförfattaren Wei-Hong Zhu, professor i kemi vid East China University of Science and Technology i Shanghai, och hans team testade systemet först i laboratorieceller och sedan i levande möss.
”Ny generation av droger”
Nanokapseln släpper ut unika fluorescerande markörer - en när den uppfyller det första villkoret och en annan, annorlunda när den möter den andra - vilket innebär att läkemedelsleveransens framsteg kan följas exakt när det händer.
Detta öppnar upp möjligheten att använda systemet som en “smart fluorescerande sensor” för mer exakt diagnostik.
Prof. Zhu säger att han och hans kollegor tror att forskningen kommer att leda till en "ny generation läkemedel" som kan programmeras för att svara på specifika stimuli på ett logiskt sätt.
En av anledningarna till att deras nya system tar läkemedelsleverans till en annan nivå är att det använder ”sekvensbaserad AND-logik” och inte ELLER-logik för att utlösa läkemedelsfrisättning.
Ett leveranssystem som använder ELLER-logik frigör läkemedlet när det uppfyller något av de villkor som det är programmerat att svara på.
Med sekvensbaserad OCH-logik å andra sidan frigör systemet läkemedlet endast när båda villkoren är uppfyllda i rätt sekvens.
Forskarna föreslår att detta tillvägagångssätt bättre skyddar läkemedlet från ”destruktiva miljöer och oönskade interaktioner” och säkerställer en mer exakt utlösning av utsläpp ”när det behövs.”
Hur det fungerar
Även om det är lämpligt att beskriva läkemedelsleveranssystemet som en "nanokapsel som omsluter en läkemedelsbelastning", så är det inte strikt hur det fungerar.
Systemet består faktiskt av långa molekyler gjorda av tre delar. Den första avger en fluorescerande signal, den andra är en "prodrug" och den tredje är en lång "polymer svans." Proläkemedlet metaboliseras till cancerläkemedlet när det släpps.
Det reagerar "extremt känsligt" på förändringar i pH eller surhet. Och när den rör sig från blodomloppet (där surheten är lägre) till tumörmiljön (där surheten är högre), känner det nedgången i pH.
Medan pH är högre än den programmerade tröskeln, bildar de långa molekylerna en form som kallas en "micell". Detta liknar en sfär, med alla polymersvansar på utsidan och fluorescerande enheter i mitten. I denna formation undertrycks den fluorescerande signalen.
Men när micellen går in i en miljö där pH sjunker under ett visst tröskelvärde, kommer formationen att ångras och de långa molekylerna släpps loss.
Det första som händer är att den fluorescerande signalen inte längre kommer att undertryckas och kan detekteras. Det indikerar att det första villkoret för AND-logiken (fall i pH) har uppfyllts.
Frigörelsen av de långa molekylerna gör att det andra villkoret, när det uppfylls, kan ha en effekt. I detta fall avbryter exponering för glutation länken mellan den långa molekylen och proläkemedlet. När läkemedlet väl lanserat är det fritt att metabolisera till det aktiva cancerläkemedlet.
Två fluorescerande signaler
Att förlora förläkemedlet innebär att den långa molekylen blir kortare och orsakar en förskjutning i "färg" eller våglängd för den fluorescerande signalen - som fortfarande sänds ut - "från grön till lila-röd." Detta signalerar att det andra villkoret för AND-logiken har uppfyllts i rätt ordning.
Författarna noterar att denna dubbla våglängdsfluorescens gör systemet "lämpligt för att utföra tredimensionell bioavbildning i realtid", vilket kan vara ett "kraftfullt verktyg för noggrann sjukdomsdiagnostik, särskilt för misstänkta skador."
När teamet testade systemet i celler och i levande möss, upptäckte det att det uppvisade "utmärkt flerstegsinriktningsförmåga." Hos mössen visade det också att "signifikant förbättring av antitumöraktivitet [...] nästan utrotade tumören."
"Denna känsla av logisk nanoprobe ger en prototyp för utveckling av in vivo intelligenta biosensingprober för exakta programmerbara läkemedelsleveranssystem."
Prof. Wei-Hong Zhu
