Alzheimers: Kan inriktning på denna mekanism vända minnesminskningen?
Ett nytt genetiskt tillvägagångssätt som reparerar trasiga förbindelser mellan hjärnceller kan leda till behandlingar som återställer minneskapacitet vid Alzheimers sjukdom.
Det nya tillvägagångssättet vänder förändringar i genuttryck som tenderar att inträffa i de senare stadierna av sjukdomen.
Forskare vid State University of New York i Buffalo visade hur metoden kunde vända Alzheimers minnesminskning hos möss.
Mycket genetisk forskning om orsakerna till Alzheimers sjukdom fokuserar på förändringar i generna.
Den nya studien fokuserar dock på epigenetik, som rör mekanismer som kan slå på och av gener utan att störa deras DNA-kod.
En uppsats om arbetet finns nu i tidskriften Hjärna.
”I den här uppsatsen”, säger seniorstudieförfattaren Zhen Yan, Ph.D., som är professor vid institutionen för fysiologi och biofysik, ”har vi inte bara identifierat de epigenetiska faktorer som bidrar till minnesförlusten, vi hittade också sätt att tillfälligt vända dem i en djurmodell av [Alzheimers sjukdom]. ”
Alzheimers sjukdom och förlust av synapser
Alzheimers sjukdom är den främsta orsaken till demens. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) har mellan 60 och 70 procent av de 50 miljoner människor världen över som lever med demens Alzheimers.
De flesta som utvecklar Alzheimers sjukdom börjar uppleva symtom mellan 60 och 70 år. De kommer att ha svårt att komma ihåg, tänka och utföra enkla dagliga uppgifter. Så småningom kommer de inte att kunna leva självständigt.
Även om experter inte helt förstår orsakerna till Alzheimers sjukdom, föreslår de att den utvecklas på grund av en kombination av gener, miljö och livsstil.
Ett av kännetecknen för Alzheimers sjukdom är en typ av hjärnskada som leder till förlust av synapser, som är korsningarna mellan neuroner eller hjärnceller.
Signaler från en cell passerar till en annan med hjälp av kemiska budbärare som kallas neurotransmittorer, som korsar ett gap i synapsen.
Epigenetik och glutamatreceptorer
För att kommunikation över synapser ska fungera effektivt behöver hjärnceller ett överflöd av specialiserade proteiner som kallas receptorer. En av dessa, glutamatreceptorn, är avgörande för korttidsminne och inlärning, säger Yan.
Det verkar som om den mest betydande nedgången i minnes- och tänkande färdigheter inträffar i de senare stadierna av Alzheimers sjukdom, och en viktig orsak till detta verkar vara förlusten av glutamatreceptorer.
"Vi fann att vid Alzheimers sjukdom", förklarar Yan, "är många underenheter av glutamatreceptorer i frontal cortex nedreglerade, vilket stör de excitatoriska signalerna, vilket försämrar arbetsminnet."
Hon tillägger att de epigenetiska förändringarna som uppstår i Alzheimers tenderar att inträffa i de senare stadierna av sjukdomen. Det är när människor kämpar för att behålla ny information och upplever "den mest dramatiska kognitiva nedgången."
Olika epigenetiska mekanismer kan slå på och av gener eller uppregulera eller nedreglera deras uttryck.
Till exempel kan vissa mekanismer sätta kemiska taggar på en gens DNA eller ändra strukturen på dess förpackning för att göra delar av dess DNA mer eller mindre tillgängliga för cellprocesser.
Där genen kodar för ett protein kommer uppreglering eller nedreglering att leda till att celler gör mer eller mindre av proteinet.
Forskarna upptäckte att den typ av epigenetisk mekanism som orsakade en minskning av glutamatreceptorer var en förpackningsförändrande som går under namnet "repressiv histonmodifiering".
De hittade bevis på ökad repressiv histonmodifiering i musmodellen av Alzheimers och i vävnaderna efter döden hos personer med sjukdomen.
Den epigenetiska mekanismen reglerar genen och minskar produktionen av glutamatreceptorer. Detta "leder till förlust av synaptisk funktion och minnesunderskott", säger Yan.
Nya anvisningar för hjärnsjukdomar
Eftersom det finns enzymer som styr repressiv histonmodifiering tyder resultaten på att läkemedel som riktar sig mot dem kan vara lovande kandidater för behandling av Alzheimers.
I vidare arbete med musmodellerna bekräftade teamet att detta sannolikt skulle vara fallet.
Injicering av djuren med föreningar som blockerar enzymerna ledde till förbättringar i arbets-, rums- och igenkänningsminnet som varade i ungefär en vecka.
Förbättringarna sammanföll också med en "återhämtning av glutamatreceptoruttryck och funktion i frontal cortex", kommenterar Yan.
Alzheimers och andra sådana hjärnsjukdomar kopplas sällan till bara en gen. De är vanligtvis polygenetiska, det vill säga de involverar många gener, som alla har en liten effekt.
Yan säger att eftersom epigenetiska processer ofta påverkar flera gener kan de erbjuda mer fruktbara behandlingsmål för polygenetiska tillstånd.
"Ett epigenetiskt tillvägagångssätt kan korrigera ett nätverk av gener, som kollektivt återställer cellerna till deras normala tillstånd och återställer den komplexa hjärnfunktionen."
Zhen Yan, Ph.D.
