Inriktning på enzymet med en dubbel roll i bröst- och hjärnhälsa
Enzymet tousled-liknande kinas 2 bibehåller genomstabilitet på cellulär nivå. Forskare har också kopplat det till olika hälsotillstånd, inklusive bröstcancer och intellektuell funktionsnedsättning. En ny studie beskriver nu detta enzyms struktur och argumenterar för att detta kommer att hjälpa till att utforma bättre terapier.
Tousled-liknande kinaser är enzymer som spelar en komplex roll för att bevara genomstabilitet i celler.
I synnerhet ett - tousled-like kinase 2 (TLK2) - har fått en hel del uppmärksamhet de senaste åren.
Mer specifikt bidrar TLK2 till att reparera DNA-skador, vilket hjälper till att hålla cellens kärna stabil.
Detta enzyms aktivitetsnivåer har tidigare kopplats till en serie hälsotillstånd, inklusive både bröstcancer och intellektuell funktionsnedsättning.
Forskare vid Köpenhamns universitet i Danmark - och några från Barcelona Institute of Science and Technology i Spanien och det spanska nationella cancerforskningscentret i Madrid - har nyligen bekräftat tidigare resultat.
Den nya studien noterade att hög TLK2-aktivitet finns i östrogenreceptorpositiv (ER-positiv) bröstcancer, som utgör de flesta diagnostiserade bröstcancerfall. Omvänt, vid intellektuell funktionshinder, minskas TLK2-aktiviteten kraftigt.
Forskarna - ledda av professor Guillermo Montoya - bestämde sig för att använda speciella tekniker som har gjort det möjligt för dem att kartlägga TLK2s struktur i detalj.
Som de förklarar i en artikel som nu publiceras i tidskriften Naturkommunikation, dessa framsteg kan förändra hur läkemedel är utformade för behandling av bröstcancer, och till och med behandling av intellektuella funktionshinder eller neurologiska störningar.
Ett ”viktigt och intressant enzym”
Prof. Montoya och kollegor använde en teknik som kallas röntgenkristallografi för att beskriva TLK2s struktur i mycket större detalj än tidigare försökt, på molekylär nivå.
Forskarna tog sin ledtråd från befintliga studier som visade att personer med en intellektuell funktionsnedsättning har en mutation av TLK2 gen som påverkar produktionen av enzymet.
I den senaste forskningen bekräftar forskarna denna association och erkänner att vissa genetiska varianter associerade med denna funktionsnedsättning innebär att TLK2 görs underaktiv.
Dessutom, efter studier som har visat att TLK2 är överaktiv i ER-positiva bröstcancerceller, beslutade teamet att testa effekten av olika småmolekylära läkemedel på detta enzym.
De testade dessa läkemedel - riktade mot TLK2 i humana bröstcancerceller - och fann att det är möjligt att undertrycka dess onormala aktivitetsnivåer.
”Vi beskriver strukturen för detta viktiga och intressanta enzym. När vi väl vet hur det är strukturerat blir det mycket lättare att utveckla läkemedel riktade mot enzymet, antingen hämma eller förstärka det. ”
Prof. Guillermo Montoya
"Denna studie", fortsätter professor Montoya, "pekar således direkt på läkemedelsdesign, eftersom den har identifierat några konkreta mekanismer som måste beaktas."
I framtiden vill professor Montoya och teamet fortsätta och experimentera med sätt att rikta TLK2 mot bröstcancer och intellektuell funktionshinder.
De hoppas att de så småningom kommer att kunna använda sin förbättrade kunskap om detta enzyms biomolekylära struktur för att förfina befintliga läkemedel som används för att behandla dessa två tillstånd.
