Alzheimers: Att skydda cellernas 'kraftverk' kan orsaka ny behandling
Skada på mitokondrier - små kraftverk i celler som ger dem energi - utlöser händelser som inträffar tidigt i Alzheimers sjukdom och kan erbjuda ett lovande mål för behandling.
Så avslutar en ny studie publicerad i tidskriften Alzheimers och demens som visar hur oligomert amyloid beta - ett mycket giftigt protein - stör mitokondrier.
Studien avslöjar också hur en förbehandling kan skydda mänskliga hjärnceller från sådan skada.
”Mitokondrier”, säger huvudförfattaren Dr. Diego Mastroeni, biträdande professor vid Arizona State University i Tempe, “är den viktigaste energikällan i hjärnceller och brister i energimetabolism har visat sig vara en av de tidigaste händelserna i Alzheimers sjukdom. patobiologi. ”
Alzheimers är en förödande sjukdom som förstör hjärnvävnad och berövar människor deras förmåga att tänka, komma ihåg, fatta beslut, umgås och leva självständigt.
Det är den vanligaste formen av demens och den sjätte ledande dödsorsaken i USA, där mer än 5 miljoner människor har tillståndet.
Börden av Alzheimers sjukdom i USA ökar när befolkningen åldras. Kostnaden för Alzheimers och andra demenssjukdomar kommer att öka från 259 miljarder dollar till 1,1 biljoner dollar mellan 2017 och 2050.
När det utvecklas förändras sjukdomen biologin och kemin i hjärnan som orsakar nervceller eller nervceller att försvinna och vävnad krymper.
Det finns för närvarande inget botemedel eller effektiv behandling som avsevärt bromsar utvecklingen av Alzheimers sjukdom.
Tecken på tidig vävnadsförändring är kända för att vara i tåg innan beteendemässiga symtom på Alzheimers uppträder; Trots några starka teorier förblir de exakta orsakerna ett mysterium.
Amyloid beta och Alzheimers sjukdom
En dominerande teori om Alzheimers ursprung föreslår att ackumulering av klibbiga proteinfragment som kallas amyloid beta utlöser händelsekedjan i hjärnan som leder till sjukdomen.
Det huvudsakliga beviset för att stödja denna amyloidteori är att hjärnborttagningar av människor som dog med Alzheimers sjukdom har två distinkta typer av onormala proteinackumuleringar: trassel inuti celler och plack mellan celler.
Dessa kännetecken för Alzheimers har huvudsakligen hittats i hippocampus, neocortex och andra delar av hjärnan som sitter under cortex och är viktiga för tänkande, minne och inlärning.
Men eftersom forskning har undersökt djupare om sjukdomen och dess möjliga orsaker har problem med amyloidteorin dykt upp, säger författarna till den nya studien.
Ett problem handlar om inkonsekvenser i bevisen. Till exempel har vissa studier rapporterat att, trots den stora förekomsten av amyloidplack i hjärnan, visade vissa äldre patienter inga mätbara underskott i tänkande och minne, medan andra patienter med svåra Alzheimersliknande symtom har visat mycket liten uppbyggnad av onormalt amyloidprotein. .
En annan anledning att ifrågasätta amyloidteorin är att experimentella läkemedel som riktar sig till amyloid som ett sätt att behandla Alzheimers har visat nedslående resultat i kliniska prövningar och har misslyckats med att stoppa nedgången.
Dessa frågor och problem har fått forskare att argumentera för att plack och trassel sannolikt uppstår i senare stadier av Alzheimers och att andra utlösare är inblandade.
En roll för mitokondrier?
Mitokondrier är små fack inuti celler där syre och näringsämnen förvandlas till adenosintrifosfat (ATP), som är den viktigaste källan till bränsle för cellulär aktivitet.
"Årtionden av forskning" har avslöjat att dessa cellulära kraftverk skiljer sig mellan Alzheimers hjärnor och friska hjärnor.
Detta har lett till uppfattningen att mitokondrier spelar en viktig roll i Alzheimers, inte bara som bidragsgivare utan också som sjukdomsförare.
Den aktuella debatten sträcker sig från att föreslå att amyloid beta orsakar mitokondriell dysfunktion till att föreslå att en "kaskad" av mitokondriella förändringar "ersätter hierarkiskt" utvecklingen av amyloid beta.
Ett annat argument i debatten föreslår att, i Alzheimers sjukdom, en "mycket giftig" form av amyloid beta - känd som oligomer amyloid beta - påskyndar den mitokondriella nedgången som sker naturligt med åldern.
Den nya studien, som undersöker effekterna av oligomera amyloid beta på mitokondrier i hjärnceller, ger nya bevis i denna riktning.
Bevis på störningar i mitokondrier
För sin studie extraherade Dr Mastroeni och kollegor pyramidala nervceller från hippocampus i hjärnan hos patienter som hade dött av Alzheimers sjukdom.
Pyramidala nervceller har beskrivits som hjärnans ”movers and shakers” och är viktiga för kognitiv bearbetning. Hjärntödande sjukdomar som Alzheimers är kända för att oproportionerligt döda dessa celler.
När de studerade de hippocampala pyramidala nervcellerna fann forskarna bevis - i form av minskat uttryck för många mitokondriella gener - som tyder på att deras mitokondrier hade störts av oligomera amyloid beta.
De fann att samma minskade uttryck av mitokondriella gener inträffade när de exponerade celler från en human neuroblastomcellinje för det toxiska proteinet.
Andra typer av celler - såsom astrocyt- och mikrogliaceller - extraherade från hippocampus i samma hjärnor med Alzheimers sjukdom, visade inte tecken på nedsatt mitokondri. Astrocyt- och mikroglia-celler ger stöd såsom att upprätthålla kemisk balans och tillföra näringsämnen.
Förbehandling kan skydda nervceller
I en annan serie experiment förbehandlade forskarna mänskliga nervceller i laboratoriet med en förening som är strukturellt lik CoQ10, som är känd för att öka ATP och begränsa oxidativ stress, en annan process som kan försämra mitokondrier.
När de exponerade de förbehandlade nervcellerna för oligomer amyloid beta, visade de minskade tecken på mitokondriell försämring. De föreslår att detta resultat kan bana väg för nya behandlingar för Alzheimers sjukdom.
"Denna studie förstärker toxiciteten av oligomer amyloid beta på neuronala mitokondrier och betonar vikten av att skyddsföreningar skyddar mitokondrierna från oligomer amyloid beta-toxicitet."
Dr Diego Mastroeni
