Hur att förstöra en tumörpromotor kan leda till nya cancerbehandlingar
Forskare har knäckt en cellmekanism som driver tumörbildning i de flesta typer av cancer. Detta resultat kan leda till välbehövliga nya behandlingar för cancer, inklusive den svårbehandlade trippel-negativa bröstcancer.
Upptäckten avser den molekylära aktiviteten hos tumörundertryckarproteinet p53. Detta protein sitter inne i cellens kärna och skyddar cellens DNA från stress. Det har förvärvat smeknamnet ”genoms väktare” av denna anledning.
Muterade former av p53, som är vanliga vid cancer, beter sig emellertid annorlunda än vanlig p53. Istället för att skydda cellen kan de ta på sig onkogena eller tumörfrämjande egenskaper och bli aktiva drivkrafter för cancer.
Tidigare studier hade redan visat att p53-mutationer är mer stabila än deras icke-mutanta motsvarigheter och kan ackumuleras tills de förmörkade dem i kärnan. Mekanismen bakom stabiliteten för p53-mutationer förblev emellertid oklar.
Nu har forskare från School of Medicine and Public Health vid University of Wisconsin-Madison avmarkerat stabiliseringsmekanismen och de föreslår att den erbjuder ett lovande mål för nya cancerbehandlingar. Deras resultat finns i tidskriften Naturcellbiologi.
Stabiliseringsprocessen involverar två molekyler: enzymet PIPK1-alfa och dess "lipid messenger" PIP2. Mellan dem verkar de reglera funktionen hos p53.
"Även om p53 är en av de vanligaste muterade generna i cancer", säger forskarforskare och studieförfattare Vincent L. Cryns, som är professor i medicin, "har vi fortfarande inga läkemedel som specifikt riktar sig mot p53."
”Genomets väktare”
P53-proteinet skyddar genomet på flera sätt. Inuti kärnan binder den till DNA. När ultraviolett ljus, strålning, kemikalier eller andra ämnen orsakar DNA-skada, bestämmer p53 om den ska reparera eller instruera cellen att självförstöra.
Om beslutet är att reparera DNA, utlöser p53 andra gener för att starta denna process. Om DNA inte kan repareras stoppar p53 cellen från att dela sig och skickar en signal för att börja apoptos, vilket är en typ av programmerad celldöd.
På detta sätt förhindrar icke-mutant p53 att celler med skadat DNA delar sig och potentiellt växer till cancertumörer.
Men många mutanta former av p53 involverar en förändring till en enda byggsten, eller aminosyra, i proteinmolekylen, vilket förhindrar att den stoppar replikationen av celler med skadat DNA.
Med hjälp av en rad cellkulturer upptäckte teamet bakom den nya studien att PIPK1-alfa-enzymet kopplas samman med p53 för att göra PIP2 när celler blir stressade på grund av DNA-skada eller annan orsak.
PIP2 binder också starkt till p53 och får proteinet att associeras med "små värmechockproteiner." Det är denna förening med värmechockproteiner som stabiliserar mutant p53 och gör det möjligt att främja cancer.
"Små värmechockproteiner är riktigt bra för att stabilisera proteiner", förklarar prof. Cryns.
"I vårt fall underlättar deras bindning till mutant p53 sannolikt dess cancerfrämjande åtgärder, något vi aktivt utforskar", tillägger han.
Inriktning på p53 för att bekämpa cancer
Forskarna blev förvånade över att hitta PIPK1-alfa och PIP2 i cellkärnan, eftersom dessa två molekyler tenderar att förekomma endast i cellväggar.
De fann också att störning av PIP2-vägen förhindrade ansamling av mutant p53, vilket effektivt hindrade den från att främja tumörutveckling.
Teamet föreslår att bli av med mutant p53 kan vara ett kraftfullt sätt att bekämpa cancer där det är den viktigaste drivkraften.
Detta kan vara en lovande väg för att upptäcka läkemedel för att behandla trippel negativ bröstcancer, en aggressiv typ som till sin natur har få andra drivkrafter för läkemedel att rikta sig till.
Forskarna trålar redan efter föreningar som blockerar PIPK1-alfa och kan bli kandidatläkemedel för behandling av tumörer med mutant p53.
"Vår upptäckt av detta nya molekylära komplex pekar på flera olika sätt att rikta in p53 för destruktion, inklusive blockering av [PIPK1-alfa] eller andra molekyler som binder till p53."
Prof. Vincent L. Cryns
