KOLOREKTAL CANCER: BEHANDLINGEN SER UT SOM FöR KLINISKA PRöVNINGAR På MäNNISKOR

En behandlingstyp som använder patientens egna immunceller för att attackera cancer ser redo ut för testning i mänskliga kliniska prövningar av avancerad kolorektal cancer.

Immunterapin är nästan redo för testning hos mänskliga deltagare.

I en studiepublikation som publicerades i tidskriften Cancerimmunologiforskning, forskare vid Thomas Jefferson University i Philadelphia, PA, rapporterar hur de testade behandlingen, som är en typ av immunterapi som kallas chimär antigenreceptor (CAR) T-cellterapi, hos möss som implanterades med humana kolorektala tumörer.

Behandlingen dödade tumörer i kolorektal cancer och hindrade dem från att spridas.

Ett framgångsrikt slutförande av det sista prekliniska steget innebär att nästa steg skulle vara en klinisk fas I-studie på mänskliga patienter.

Framstegen är betydande eftersom det finns få behandlingsalternativ för kolorektal cancer när den har avancerat.

"Konceptet att flytta [CAR T-cell] -terapi till kolorektal cancer är ett stort genombrott", säger Dr. Karen Knudsen, som är chef för Sidney Kimmel Cancer Center vid Thomas Jefferson University, "och skulle kunna ta itu med ett stort obetalt kliniskt behov . ”

Avancerad kolorektal cancer

Även om kolorektal cancer är den ”tredje vanligaste” cancer som drabbar både män och kvinnor i USA, är det den näst största orsaken till cancerdöd.

Uppskattningar tyder på att det fanns 139 992 nya fall av kolorektal cancer och 51551 dödsfall i USA 2014, det senaste året för officiella siffror.

Som med de flesta cancerformer inträffar de flesta dödsfall i kolorektal cancer hos patienter med avancerad sjukdom, som börjar när den primära tumören börjar spridas.

Tumören kan spridas antingen lokalt i närliggande vävnad eller genom metastasering, en process där celler flyr från den primära tumören och migrerar till andra delar av kroppen där de kan sätta upp nya, sekundära tumörer.

Inte alla cancerceller som flyr från en primär tumör lyckas bilda sekundära tumörer. Processen är komplex och har många steg - från att bryta sig bort till att migrera, undvika immunförsvaret och inrätta läger - och det kan misslyckas i vilket steg som helst.

Cellerna som så småningom lyckas kanske inte längre liknar cellerna i den primära tumören. Detta är en av anledningarna till att metastaserande cancer är svårare att behandla.

CAR-T-cellterapi omprogrammerar T-celler

CAR T-cellterapi är en typ av immunterapi där kliniker omprogrammerar gener i ”patienternas egna immunceller för att attackera cancerceller.”

För att göra detta tas immunsystemets T-celler från patienten, omprogrammeras genetiskt i laboratoriet, multipliceras för att kraftigt öka antalet och sedan infunderas tillbaka till patienten.

Omprogrammeringen av T-celler återställer deras förmåga att hitta och attackera cancerceller som tidigare hade varit mycket framgångsrika för att undertrycka attackerna.

Men för att T-cellerna ska kunna hitta och döda endast målcancercellerna måste det finnas ett sätt att identifiera dem unikt för T-cellerna. Det är här den genetiska omprogrammeringen kommer in - det får T-cellen att söka efter en unik markör, kallad tumörantigen, på cellerna.

I studien användes GUCY2C-tumörantigen

I fallet med den nya studien var tumörantigenet som de använde GUCY2C, vars potential tidigare hade identifierats av seniorförfattaren Adam E. Snook, som är biträdande professor vid institutionen för farmakologi och experimentell terapi vid Thomas Jefferson University.

Inledningsvis testade forskarna terapin på laboratorieculturerade cancerceller. De visade att det endast riktade och dödade de cancerceller som uttryckte GUCY2C-markören; cancerceller utan GUCY2C sparades.

Prof. Snook och kollegor visade sedan att CAR-T-cellterapi med GUCY2C-tumörantigen framgångsrikt behandlade möss implanterade med humana kolorektala tumörer.

Alla behandlade möss överlevde under hela studiens observationstid, som uppgick till 75 dagar. Möss som behandlats med en kontrollterapi överlevde i genomsnitt 30 dagar.

I en annan uppsättning experiment använde forskarna möss som hade utvecklat sina egna "murina" tumörer i kolorektal cancer men som genetiskt hade förändrats för att "uttrycka mänsklig GUCY2C."

När de behandlade dessa möss med T-celler programmerade för att hitta GUCY2C-märkta cancerceller, fann forskarna att de "gav långvarigt skydd mot lungmetastaser."

Lungen är en vanlig plats för sekundära tumörer vid kolorektal cancer hos människor.

Mössen som fick CAR-T-cellterapi levde i ytterligare 100 dagar utan sekundära tumörer, medan mössen som fick en kontrollbehandling bara levde i genomsnitt 20 dagar efter behandlingen.

Inga 'off-target' biverkningar

Även om den här studien inte testade för några biverkningar som kan ha uppstått från att de konstruerade T-cellerna var "utanför mål", hade forskarna tidigare visat, med hjälp av en musversion av terapin, att det inte fanns "inga effekter utanför målet. ”

Prof. Snook erkänner den "stora oro" för säkerhet med användning av CAR T-cellterapi. "I andra cancerformer", konstaterar han, "har fältet observerat dödliga autoimmuna svar."

Han säger att det pågår ansträngningar för att skapa snabbverkande motgift mot dessa svar utanför målet, men han och hans kollegor tror att deras studie visar att GUCY2C CAR T-cellterapi "kan vara mycket effektiv och säker hos cancerpatienter."

De ser också bredare tillämpningar av behandlingen i andra svårbehandlade cancerformer som också uttrycker GUCY2C-tumörantigenet.

"Det antigen som vi riktar oss mot kolorektal cancer," förklarar professor Snook, "är en som delas över flera cancerformer med hög dödlighet inklusive matstrupscancer och bukspottkörtelcancer."