Aggressiv hjärncancer: Varför misslyckas immunterapi?
Ny forskning som nu visas i tidskriften Naturmedicin undersökta glioblastomtumörer, och resultaten flyttar forskare närmare förståelse för varför denna form av hjärncancer inte svarar lika bra på immunterapi som andra cancerformer.
Immunterapi är en behandlingstyp som syftar till att öka immunförsvaret i kampen mot cancer.
Terapin har visat sig vara mycket framgångsrik mot olika aggressiva cancerformer, såsom trippel-negativ bröstcancer.
Immunterapi hjälper dock faktiskt färre än 1 av 10 personer med glioblastom.
Detta är en form av hjärncancer med en medianblick på endast 15–18 månader.
Så varför fungerar inte immunterapi lika effektivt i dessa tumörer? Ett forskargrupp ledt av doktor Raul Rabadan - professor i systembiologi och biomedicinsk informatik vid Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons i New York City, NY - gick ut för att undersöka.
PD-1-proteinets roll i cancer
Som forskarna förklarar blockerar cancer ibland immunsystemets aktivitet genom att påverka ett protein som kallas PD-1.
PD-1 finns på immunceller som kallas T-celler. Där hjälper det till att immunsystemet inte överdriver sitt svar när det reagerar på hot. När PD-1 binder till ett annat protein som kallas PD-L1, hindrar det T-celler från att attackera andra celler - inklusive tumörceller.
Så, vissa immunterapidroger fungerar genom att blockera PD-1, som "frigör bromsarna på immunsystemet" och låter T-celler springa loss och döda cancerceller.
PD-1-hämmare är framgångsrika i de flesta typer av cancer, så professor Rabadan och kollegor undrade vilken effekt dessa läkemedel skulle ha i glioblastom. De studerade tumörmikromiljön - det vill säga cellerna som upprätthåller tumörens tillväxt - hos 66 personer med glioblastom.
Forskarna undersökte tumörmikromiljön både före och efter behandling av tumörerna med PD-1-hämmare nivolumab eller pembrolizumab.
Av de 66 glioblastomfallen svarade 17 på immunterapi under en period av minst 6 månader.
Förutspår en persons svar på behandlingen
Forskarnas genomiska och transkriptomiska analyser visade att resten av dessa tumörer hade signifikant fler mutationer i en gen som kallas PTEN, som normalt kodar för ett enzym som fungerar som en tumörundertryckare.
Prof. Rabadan och hans kollegor fann också att det högre antalet PTEN mutationer ökade antalet makrofager. Dessa är immunceller som normalt "äter" bakterier, virus och andra mikroorganismer.
Makrofager spolar också ut döda celler och cellulärt avfall, liksom stimulerar aktiviteten hos andra immunceller.
I glioblastom utlöste makrofager tillväxtfaktorer, vilket drev tillväxt och spridning av cancerceller. Analysen avslöjade också att cancerceller i glioblastomtumörer var mycket tätt packade ihop, vilket kunde göra det svårare för immunceller att tränga in och förstöra tumören.
Å andra sidan hade tumörer som svarade på behandlingen mer genetiska förändringar i MAPK-signalvägen, vilket är nyckeln för att reglera cellulär funktion.
Studie medförfattare Dr Fabio M. Iwamoto - en neuro-onkolog och biträdande professor i neurologi vid Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons - kommenterar resultaten och säger:
"Dessa mutationer inträffade innan patienter behandlades med PD-1-hämmare, så testning av mutationerna kan erbjuda ett tillförlitligt sätt att förutsäga vilka patienter som sannolikt kommer att svara på immunterapi."
Studieförfattarna föreslår också att glioblastomtumörer som har MAPK-mutationer kan svara bättre på en kombinerad behandling av PD-1-hämmare och MAPK-riktade läkemedel. En sådan terapeutisk metod behöver dock fortfarande testas ytterligare.
Prof. Rabadan säger: "Vi är fortfarande i början av att förstå cancerimmunterapi, särskilt vid glioblastom."
”Men vår studie visar att vi kanske kan förutsäga vilka glioblastompatienter som kan dra nytta av denna behandling. Vi har också identifierat nya mål för behandling som kan förbättra immunterapi för alla glioblastompatienter. ”
