'Spontan kemi' kan köra Alzheimers
Trots årtionden av forskning har Alzheimers sjukdom fortfarande många mysterier. En ny studie frågar om spontana förändringar i proteinkemi kan hjälpa till att förklara de neurologiska kännetecknen för Alzheimers.
Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av demens; det berör för närvarande uppskattningsvis 5,5 miljoner människor i USA.
Som det ser ut finns det inget botemedel och forskare försöker fortfarande ta itu med vad som gör Alzheimers fästing.
Huvudfokus för medicinsk forskning har varit plack och trassel, de proteinbaserade markörerna för Alzheimers hjärna.
En ny artikel publicerad i ACS Central Science, frågar om dessa funktioner kan uppstå på grund av vad de kallar "spontan kemi."
Plack och trassel
Plack består av ett protein som kallas beta-amyloid. Vanligtvis rensas detta protein bort av celler, men i Alzheimers hjärna klibbar det ihop i klumpar mellan nervceller.
Ett protein som kallas tau bildar neurofibrillära trasslar som utvecklas inuti hjärnceller. Tau är associerad med mikrotubuli, som är långa, tunna, rörformade strukturer som ger stöd till cellen.
I Alzheimers förändras tau och mikrotubuli kan inte bildas korrekt. istället bildar de tvinnade trådar.
Trots en relativt god förståelse av proteinmarkörerna för Alzheimers är det fortfarande inte klart varför de utvecklas.
Som professor Ryan R. Julian, den ledande forskaren för den aktuella studien, förklarar: ”Den dominerande teorin, baserad på beta-amyloiduppbyggnad, har funnits i årtionden, och dussintals kliniska prövningar baserade på den teorin har försökt, men alla har misslyckats. ”
Lysosomal lagring
Även om plack och trassel nästan är kända, är en annan aspekt av Alzheimers sjukdom mindre känd: lysosomal lagring.
Lysosomer, som finns i celler, är i huvudsak påsar med enzymer. De fungerar som ett cellulärt avfallshanteringssystem genom att hugga upp gamla eller trasiga proteiner och skicka komponenterna för att återvinnas.
Ibland misslyckas lysosomer - om genetiska mutationer stör konstruktionen av något av deras enzymer, producerar det lysosomala lagringssjukdomar.
Under dessa sällsynta förhållanden kommer proteiner in i lysosomer för att brytas ned, men eftersom det relevanta enzymet är felaktigt eller obefintligt, stannar proteinerna helt enkelt inuti lysosomen och förhindrar att det fungerar. Cellen noterar detta fel och skapar en ny lysosom. Om den också misslyckas upprepas processen.
Med tiden fylls cellen med felaktiga lysosomer och dör. Om detta inträffar i nervceller - som inte delar sig - när de dör ersätts de inte.
"Hjärnorna hos människor som har lysosomal lagringsstörning [...] och hjärnorna hos människor som har Alzheimers sjukdom är lika, när det gäller lysosomal lagring."
Prof. Ryan R. Julian
Enligt studiens författare inkluderar dessa likheter "produktiv lagring av misslyckade lysosomala kroppar, ansamling av senila plack och bildning av neurofibrillära trassel."
De fortsätter, "I själva verket är skanning av elektronmikroskopi av lysosomal lagring (i nervceller) praktiskt taget oskiljbar mellan de två sjukdomarna."
Subtil, spontan kemi
Forskarna från University of California, Riverside, tror att beta-amyloid och tau genomgår kemiska förändringar som förhindrar att lysosomer bryter ner dem. specifikt genomgår de isomerisering eller epimerisering.
I båda dessa kemiska förändringar, som kan uppstå spontant, förändras aminosyrorna som utgör proteinerna.
Förändringarna är subtila, men de räcker för att förhindra att mycket specifika enzymer bryter ner dem. Prof. Julian förklarar att det är "som att försöka montera en vänsterhänt handske på din högra hand."
Spontana kemiska förändringar förekommer mest sannolikt i långlivade proteiner, som de som är involverade i Alzheimers.
Även om forskare vet att beta-amyloid och tau upplever dessa förändringar, enligt professor Julian, "Ingen har någonsin tittat på om dessa modifieringar kan förhindra att lysosomerna kan bryta ner proteinerna."
Viktigt är att lysosomal lagring sker före bildandet av plack, vilket författarna tror antyder att lysosom dysfunktion kan spela en kausal roll.
Isomerer och epimerer
Med hjälp av masspektrometri och vätskekromatografi visade forskarna att isomeriserade eller epimeriserade versioner av beta-amyloid och tau, som förutsagt, inte bryts ned av lysosomala enzymer.
De körde också tester i lysosomerna hos levande musceller. Återigen var de kemiskt förändrade proteinerna ogenomträngliga för lysosomernas enzymatiska krafter.
”Långlivade proteiner blir mer problematiska när vi åldras och kan redogöra för den lysosomala lagring som ses i Alzheimers [...]. Om vi har rätt skulle det öppna nya vägar för behandling och förebyggande av denna sjukdom. ”
Prof. Ryan R. Julian
Författarna hoppas att detta nya tillvägagångssätt en dag kan skapa en ny våg av Alzheimers läkemedel.
Prof. Julian tror att lysosomal lagring kan förhindras genom att återvinna proteinerna "så att de inte sitter tillräckligt länge för att gå igenom dessa kemiska modifieringar. För närvarande finns inga läkemedel tillgängliga för att stimulera återvinningen. ”
Denna studie ger ny inblick i hur och varför Alzheimers sjukdom kan börja. Men eftersom detta är första gången en studie undersöker lysosomal lagring och spontana kemiska förändringar i tau och beta-amyloid, kommer det att dröja en stund innan det leder till ett effektivt ingrepp.
