Tarmmikrober kan stimulera immunförsvaret att attackera cancer
En världsomspännande studie har identifierat tarmbakterier som kan öka immunförsvarets förmåga att bekämpa tumörer. Fyndet bör hjälpa till att förbättra och anpassa immunterapibehandlingar mot cancer.
Immunterapi är en allmän term för behandlingar som ökar kroppens egen förmåga att ta itu med sjukdom.
En sådan behandling använder läkemedel som kallas immunkontrollhämmare.
Dessa blockerar proteiner som cancerceller producerar och som skyddar dem från angrepp av immunceller.
Men inte alla fall av cancer svarar på behandling med immunkontrollhämmare, och läkemedlen kan också orsaka allvarliga biverkningar.
Den nya Naturkommunikation studie avslöjar information som ska hjälpa till att identifiera vilka personer som mest sannolikt kommer att dra nytta av behandling med immunkontrollhämmare.
Informationen gäller de molekylära mekanismerna genom vilka tarmbakterier interagerar med immunsystemet för att påverka dess förmåga att bekämpa cancer.
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute i La Jolla, CA, ledde det stora internationella teamet som arbetade med studien, som också involverade samarbete med tre sjukhus.
Tarmbakterier, immunförsvar och melanom
Thomas Gajewski är professor i cancerimmunterapi vid University of Chicago, IL, och var inte inblandad i utredningen. Han beskriver det som "ett viktigt steg" mot att öka "antalet personer som drar nytta av immunterapi."
Utredarna identifierade 11 stammar av tarmbakterier vars interaktion med immunsystemet hjälpte till att sänka tillväxten av melanomtumörer hos möss.
Dessutom markerade de en signalväg som kallas unfolded protein response (UPR) som en viktig länk mellan tarmbakterierna och immunförsvarets antitumörbekämpningsförmåga.
UPR är en cellulär process som hjälper till att hålla proteinpopulationerna stabila och friska genom att rensa bort dem som cellstress har orsakat att vikas felaktigt.
Undersökarna fann att UPR-aktiviteten var lägre hos personer med melanom vars cancer svarar mot immunkontrollhämmare.
De föreslår att detta belyser UPR-aktivitet som en potentiell markör för att välja personer med melanom som är mer benägna att dra nytta av immunkontrollpunktsbehandling.
"Dessa resultat", säger seniorstudieförfattaren Ze'ev Ronai, professor vid Sanford Burnham Prebys, "[...] identifierar en samling bakteriestammar som kan aktivera antitumörimmunitet och biomarkörer som kan användas för att stratifiera personer med melanom för behandling med utvalda kontrollpunkthämmare. ”
Behov av att förbättra terapin för kontrollhämmare
Även om det är mycket sällsynta än de flesta typer av hudcancer, är melanom mest sannolikt att invadera närliggande vävnad och spridas till andra ställen i kroppen. Dess tendens att spridas gör melanom till en allvarlig och potentiellt livshotande cancer.
Enligt American Cancer Society (ACS) är melanom ansvarig för cirka 1 procent av all hudcancer men står för de flesta dödsfall till hudcancer i USA.
ACS uppskattar att cirka 96.480 personer under 2019 kommer att upptäcka att de har melanom och att 7,230 människor kommer att dö av hudcancer i USA.
Behandling med immunkontrollhämmare har haft en dramatisk effekt på att förbättra överlevnadsgraden för personer med melanom, men cancer har fortfarande en hög risk att orsaka dödsfall när den sprids.
Även när läkare kombinerar immunkontrollterapi med andra behandlingar, fungerar de bara i ungefär hälften av alla fall. Personer med lyhörd cancer kan också fortfarande uppleva autoimmuna reaktioner, begränsad svarstid och till och med motstånd mot behandlingen.
Den senaste studien lägger till växande bevis för att tarmmikrober kan påverka effektiviteten av immunterapi. Tidigare forskning har till exempel visat att vissa stammar av tarmbakterier kan öka behandlingseffektiviteten, medan vissa antibiotika och probiotika kan minska det.
Användbar musmodell
För sin undersökning använde professor Ronai och hans kollegor möss som saknar RING-fingerproteinet 5 (RNF5), vilket hjälper celler att ta bort felaktigt vikta proteiner.
De fann att dessa möss kunde stoppa melanomtumörtillväxt så länge deras immunsystem och tarmmikrobpopulationer var friska och intakta.
Men om de inhyst de RNF5-saknade mössen med möss som inte saknade proteinet, eller om de behandlade dem med antibiotika, tappade djuren sin förmåga att bekämpa melanomtumörer. Detta visade att tarmmikrober spelade en nyckelroll i immunförsvaret mot tumörer.
Ytterligare undersökning avslöjade involveringen av flera komponenter i immunsystemet i tarmen och minskningen av UPR i immun- och tarmceller var tillräcklig för att aktivera immunceller.
Med hjälp av avancerade tekniker såg teamet att de RNF5-tysta mössen hade större populationer av 11 bakteriestammar. När de transplanterade dessa stammar till bakteriefria möss som inte hade tarmbakterier utlöste de ett antitumörsvar och minskade tillväxten av melanomtumör.
I en sista uppsättning tester bekräftade teamet resultaten i vävnadsprover från tre separata grupper av personer med melanom som sedan fick behandling med kontrollpunkthämmare.
Dessa tester visade att svaret på behandlingen korrelerade med nivåerna av UPR-komponenter, vilket antyder att dessa kan fungera som potentiella biomarkörer för att förutsäga vem som mest sannolikt kommer att dra nytta av immunterapin.
Forskarna planerar nu att identifiera de antitumörmolekyler som tarmbakterier producerar.De tänker sedan testa antitumörkrafterna hos molekylerna och ta reda på vilka probiotika som kan öka deras effektivitet hos personer med melanom.
Prof. Ronai säger att det också finns en annan vinkel som de vill utforska. Under studien märkte de hur möss som saknade RNF5 var mer mottagliga för tarminflammation. Detta är också en biverkning i vissa kontrollpunktterapier.
Kanske kan teamet använda "den här kraftfulla modellen", tillägger han, för att ta reda på hur man fixar "balansen mellan autoimmunitet och antitumörimmunitet" för att hjälpa fler att dra nytta av immunterapier.
"Vår studie etablerar en formell koppling mellan mikrobiomet och antitumörimmunitet och pekar på UPR: s roll i denna process och svarar på en efterfrågad fråga för fältet."
Prof. Ze’ev Ronai
