Forskare syntetiserar läkemedel mot cancer i "landmärke upptäckt"
I det som de har kallat en ”oöverträffad prestation” har forskare lyckats syntetisera en kraftfull cancerförening. Forskare har försökt uppnå denna bedrift i mer än tre decennier.
Yoshito Kishi, som är Morris Loeb-professor i kemi vid institutionen för kemi och kemisk biologi vid Harvard University i Cambridge, MA, är den ledande forskaren av denna vetenskapliga strävan, och föreningen i fråga är en typ av så kallad halikondrin.
Halikondriner förekommer naturligt i havssvampen Halichondria okadai. Ett team av japanskbaserade forskare upptäckte det i sitt naturliga tillstånd för 33 år sedan.
Men i havssvampar har forskare bara hittat halikondrin i små mängder.
För att studera dess farmakologiska egenskaper och biologiska beteende, samt att testa dess cancereffekter, behövde forskare större mängder.
Teamet utvecklade en metod för att syntetisera halikondrin B, en medlem av halikondrinfamiljen av molekyler, i liten skala tidigare. Sedan dess har de försökt skala upp processen. Emellertid gjorde strukturen för denna molekyl det särskilt svårt att återskapa.
Specifikt har E7130-molekylen 31 kirala centra som resulterar i cirka 4 miljarder sätt på vilka syntesen kan gå fel.
Vikten av halikondrin
När forskarna först upptäckte det, "insåg de att halikondrinerna såg oerhört potent ut", förklarar medförfattaren Takashi Owa.
”På grund av den naturliga produktens mycket unika struktur var många intresserade av handlingssättet och utredarna ville göra en klinisk studie, men brist på läkemedelsförsörjning hindrade dem från att göra det. Så 30 år har gått, fortsätter han.
Owa är också Chief Medicine Creation Officer och Chief Discovery Officer vid Eisais affärsgrupp för onkologi. Eisai är ett japanskt läkemedelsföretag som arbetat med forskare från Harvard i tre år för att uppnå syntesen.
Nu har Prof. Kishi och kollegor övervunnit dessa hinder och "uppnått en total syntes av [...] E7130" på en skala större än 10 gram med mer än 99,8% renhet.
De beskriver sina resultat i tidskriften Vetenskapliga rapporter.
'Oöverträffad prestation av syntes'
1992 syntetiserade professor Kishi och teamet först halikondrin B. År 2010 blev en förenklad version av molekylen - kallad eribulin - tillgänglig för behandling av metastaserad bröstcancer och liposarkom.
Men "[i] 1992 var det otänkbart att syntetisera en grammängd av halikondrin", säger professor Kishi. Men nu har [o] rganisk syntes avancerat till den nivån, även med molekylär komplexitet som var orörlig för flera år sedan. "
"Vi är mycket glada över att våra grundläggande kemiska upptäckter nu har gjort det möjligt att syntetisera denna förening i stor skala," tillägger professor Kishi.
"Det är en riktigt oöverträffad prestation av total syntes, en speciell [...] Ingen har kunnat producera halikondriner i en skala på 10 gram - ett milligram, det är det."
Takashi Owa
Forskargruppen ”har slutfört en anmärkningsvärd totalsyntes som gör det möjligt för oss att inleda en klinisk prövning av E7130,” fortsätter Owa.
I sin artikel beskriver forskarna också nya insikter om E7130s verkningsmekanism. Tidigare visade forskare att halikondriner kan hämma mikrotubuli och därmed utöva cancercanceregenskaper. Men E7130 har också unika effekter; det förändrar tumörmiljön, vilket kan förbättra hur väl andra cancerläkemedel fungerar.
