Reumatoid artrit: Forskare stoppar vävnadsskador
Människor med reumatoid artrit har en felaktig mekanism i immunförsvaret. Att reparera det kan stoppa inflammation och vävnadsskada som sjukdomen orsakar synovialvävnaden som leder och skyddar lederna.
Detta var slutsatserna som forskare vid Stanford University School of Medicine i Kalifornien kom till efter att ha demonstrerat hur en experimentell förening kunde reparera den felaktiga mekanismen i en musmodell för reumatoid artrit (RA).
En studie som nu visas i tidskriften Naturimmunologi rapporterar hur forskare identifierade felet i immunsystemets hjälpar T-celler och hur det förändrar deras beteende.
Prof. Cornelia M. Weyand, som är chef för immunologi och reumatologi, är seniorförfattare till studien.
Hon och hennes kollegor förklarar att när de felaktiga T-cellerna kommer in i synovialvävnad, kallar de aggressiva immunceller och utlöser inflammation och förstörelse av normala synovialceller.
De körde tester på möss med transplantat av mänsklig synovial vävnad som hade blivit inflammerade efter injektioner av hjälpar T-celler från människor med RA.
Den experimentella föreningen stängde av den felaktiga mekanismen i de mänskliga hjälpar-T-cellerna och minskade deras inflammatoriska effekter hos mössen.
Teamet hoppas snart kunna starta kliniska prövningar av människan med föreningen eller ett av dess derivat.
Reumatoid artrit och immunförsvaret
RA är en sjukdom som orsakar svullnad, stelhet och smärta i lederna. Andra symtom inkluderar illamående, trötthet och enstaka feber.
Sjukdomen drabbar cirka 1 av 100 personer. Även om det kan slå i alla åldrar är det vanligare hos äldre människor. Kvinnor är också mer benägna att utveckla det än män.
Experter är inte helt säkra på vad som orsakar RA. De har dock kommit fram till att det är en autoimmun sjukdom, varigenom immunsystemet attackerar frisk vävnad på samma sätt som det attackerar sjukdomsbakterier och virus.
I RA attackerar immunsystemet upprepade gånger synovia, vilket är det mjuka foder i lederna som hindrar ben från att skada varandra.
Förstörelse av synovia förekommer också vid artros. I det här fallet uppstår dock skadan från slitage som följer med åldrandet.
Inflammationen som uppstår i RA kan också skada andra delar av kroppen. Det kan till exempel fördubbla risken för hjärtsjukdomar.
Prof. Weyand påpekar att även om befintliga läkemedel kan lindra symtomen vid RA, så korrigerar de inte de felaktiga immuncellerna.
Hon och hennes kollegor lärde sig att felaktiga T-celler hjälper sina inre cellresurser från att producera energi till att producera "en armé av inflammatoriska avkommor."
"Den här cellulära armén," förklarar prof. Weyand, "går ut ur lymfkörtlarna, tar sig till synovialvävnader, tar sig där och initierar den inflammatoriska skada som är kännetecknet för reumatoid artrit."
Felaktiga celler leder användningen av glukos
Den senaste studien bygger på tidigare arbete där teamet observerade vissa skillnader i hjälpar T-celler hos friska människor och hos dem med RA.
Till exempel märkte de att i RA har hjälpar-T-celler låga nivåer av ATP, vilket är en molekyl som alla cellprocesser använder som energienheter.
Trots att de har låga nivåer av ATP skickar de avvikande cellerna glukos för att göra nya cellmaterial istället för att producera mer ATP. Att skapa nya cellmaterial orsakar bara ytterligare skador.
Hos friska människor beter sig T-celler inte så. Detta beror på att när de känner av låga nivåer av ATP, leder de glukos mot att göra mer ATP.
Mekanismen som hjälper T-celler att känna av låg ATP är beroende av en molekyl som heter AMPK, som övervakar förhållandet mellan ATP och två av de viktigaste produkterna som den bryts ner i.
När förhållandet mellan ATP och dessa nedbrytningsprodukter faller under en viss nivå, utlöser AMPK en omkopplare som leder glukos från att göra cellmaterial till att göra ATP-bränsle.
"När ditt hus är kallt", förklarar professor Weyand, "måste du kasta dina vedar i din eldstad, inte använda dem för att bygga ett nytt hus i din trädgård."
Orsaken bakom misslyckandet med att övervaka ATP
I den senaste studien avslöjade professor Weyand och hennes team anledningen till att AMPK inte övervakar ATP korrekt i hjälpar T-celler hos personer som har RA.
De identifierade mekanismen som aktiverar AMPK. Mekanismen, som måste ske på ytan av lysosomer, involverar en liten grupp kemikalier som fäster vid AMPK.
Lysosomer är små säckar inuti celler som spelar flera olika roller. I en roll fungerar de som återvinnare av cellrester. De kan också utföra flera andra uppgifter på grund av en rad receptorer, enzymer, kanaler och olika andra proteiner som de har på sina yttre membran.
En av lysosomens roller är att låta AMPK sätta sig in i ett stort proteinkomplex på ytan. Därifrån kan AMPK sedan avleda glukos tillbaka till att göra ATP i hjälpar T-celler som har fallit under ATP-tröskeln.
För den nya studien jämförde professor Weyand och hennes team hjälpar T-celler från 155 personer med RA och samma antal friska människor. De jämförde dem också med celler från individer med andra typer av autoimmun sjukdom.
De fann att hjälpar T-celler från personer med RA, de med god hälsa och de med andra autoimmuna sjukdomar alla hade samma mängd AMPK.
Skillnaden var emellertid att AMPK-molekyler i reumatoid artrit-hjälpar T-celler förblev inaktiva och uppträdde inte på lysosomens ytor.
AMPK-molekylerna i dessa prover med RA saknade också en distinkt egenskap som fanns i de friska och andra autoimmuna proverna. De saknade molekyler myristinsyra på baksidan.
Reparerar mekanismen
Forskarna fann att reumatoid artrit-hjälpar T-celler också innehöll mycket lägre nivåer av enzymet NMT1. Detta enzym hjälper till att fästa myristinsyra på proteinernas bakändar.
Vid ytterligare undersökning fann teamet att myristinsyran "svansar" hjälper till att fästa AMPK till lysosomens yta.
När forskarna ökade nivåerna av NMT1 i de reumatoid hjälpar T-cellerna, fann de att cellerna utsöndrade färre inflammatoriska molekyler.
Slutligen upptäckte laget att den experimentella föreningen A769662 kan aktivera AMPK även när den inte faktiskt är fäst på en lysosomyta.
Föreningen "reverserade" den inflammatoriska effekten av reumatoid artrit-hjälpar T-celler i musmodellen. Det minskade också tendensen hos hjälpar T-celler att "infiltrera och skada mänsklig synovial vävnad i mössen."
”Vi vet hur dessa immunceller driver deras dåliga beteende. Och nu har vi visat att vi kan vända detta beteende och få dessa celler att fungera som de borde. "
Prof. Cornelia M. Weyand
