Parkinsons: Studie avslöjar hur cancerläkemedel minskar giftigt protein i hjärnan
Laboratorie- och djurstudier har föreslagit att leukemidrogen nilotinib skulle kunna lindra symtom på Parkinsons sjukdom. Nu, med tidiga resultat från en klinisk prövning på människor, har forskare utarbetat hur läkemedlet minskar giftigt protein och höjer dopaminnivåerna i hjärnan.
Förlust av dopamin, en hjärnkemikalie som hjälper till att kontrollera rörelse, är ett av de viktigaste kännetecknen för Parkinsons sjukdom. En annan är närvaron i hjärnan av Lewy-kroppar som innehåller giftiga klumpar av proteinet alfa-synuklein.
De toxiska alfa-synukleinklumparna stör hjärnans förmåga att använda dopamin från de små fickorna eller blåsorna som lagrar det.
Forskare vid Georgetown University Medical Center (GUMC) i Washington, DC, undersökte effekterna av en enda dos nilotinib på de volontärer som deltog i försöket. De fann att det minskade det toxiska alfa-synuklein som hindrar hjärnan från att använda dopamin i blåsorna.
De rapporterar sina resultat i en uppsats som nu finns i tidskriften Farmakologiforskning och perspektiv.
Senior studieförfattare Dr Charbel Moussa, som är vetenskaplig och klinisk forskningschef för GUMC: s Translational Neurotherapeutics Program, säger att deras resultat är "utan motstycke för alla läkemedel som nu används för att behandla Parkinsons sjukdom."
"Vi upptäcker läkemedlet i hjärnan som ger flera effekter," tillägger han, "inklusive förbättring av dopaminmetabolism - vilket minskar både inflammation och toxisk alfa-synuklein."
Den kliniska fas II-studien ska inte slutföras på ytterligare ett år, så det är för tidigt att säga hur säkert eller effektivt läkemedlet kan vara för personer med Parkinsons sjukdom.
Syftet med denna tidiga studie var att ta reda på hur en enda dos av läkemedlet förändrar hjärnans biokemi och dess mekanismer.
Parkinsons sjukdom och dopamin
Parkinsons sjukdom är ett hjärntillstånd som främst påverkar rörelse och förvärras med tiden. De viktigaste symptomen är stelhet, skakningar, nedsatt koordination och balans och svårigheter att gå och prata.
Personer med Parkinsons sjukdom kan också uppleva förändringar i tänkande och beteende, trötthet, depression, störd sömn och minne, känslomässiga förändringar, förstoppning, hudbesvär och urinproblem.
Enligt Parkinsons stiftelse kommer nästan en miljon människor i USA att ha Parkinsons sjukdom fram till 2020.
Sjukdomen drabbar oftast efter 60 års ålder, men den kan också drabba yngre människor.
Inga två personer med Parkinsons sjukdom kommer att ha samma mönster och progression av symtomen. Det är ofta svårt att upptäcka eller diagnostisera sjukdomen eftersom människor kan tillskriva förändringar i åldrandet.
Dr Moussa förklarar att, i frånvaro av Parkinsons sjukdom, frigör dopaminproducerande celler i hjärnan föreningen i blåsor. Alpha-synuclein hjälper till att upprätthålla hjärnans leverans av dopamin i dessa fickor.
Giftigt alfa-synuklein
Men vid Parkinsons sjukdom börjar de dopaminproducerande cellerna skapa en toxisk form av alfa-synuklein som inte kan göra jobbet. Så småningom leder detta till dopamincellernas funktionsfel och därefter.
I sin undersökning fann Dr Moussa och hans team att effekten av nilotinib var att främja immunceller för att hantera det toxiska alfa-synukleinet, så att den friska formen kunde fortsätta med sitt jobb.
De testade blodprover och cerebrospinalvätska från de frivilliga i försöket efter att de fått en enda dos behandling.
De frivilliga, som alla hade Parkinsons sjukdom, var i fem grupper. Fyra av grupperna fick olika doser av nilotinib och den femte gruppen fick en ofarlig placebo.
I cerebrospinalvätskeproverna kontrollerade forskarna nivåerna av dopaminmetaboliter (föreningar som dopamin bryts ner i), liksom indikatorer på inflammationsrespons. Högre nivåer av dopaminmetaboliter tyder på att hjärnan använder mer dopamin.
Testerna fann högre nivåer av dopaminmetaboliter hos dem som fick nilotinib jämfört med de som fick placebo.
"När läkemedlet används," förklarar Dr. Moussa, "ökar nivåerna av dessa nedbrytningsmolekyler snabbt."
Forskarna fann att den optimala dosen nilotinib för ökad användning av dopamin var 200 mg (mg), vilket också var den dos som signifikant ökade immunsvaret mot inflammation. Detta kan bero på att immunsystemet är mer aktivt inriktat på och avlägsnar den toxiska formen av alfa-synuklein.
Drogen verkar på människors egen dopaminprocess
Dr Moussa säger att den optimala dosen för att öka dopaminaktiviteten passar "snyggt" med den för att öka immunsvaret.
Resultat från tidigare studier hade redan föreslagit, påpekar han, att nilotinib tycktes stimulera både immunceller och hjärnceller för att rikta sig mot det toxiska alfa-synukleinet, vilket skapar utrymme för den friska versionen att frigöra den lagrade dopaminen.
Dessutom fann teamet att dosen nilotinib som ledde till den mest signifikanta minskningen av alfa-synuklein i blodet var 150 mg. Många som har Parkinsons sjukdom har också höga nivåer av alfa-synuklein i blodet, vilket kan vara giftigt.
Sammantaget tyder resultaten på att nilotinib minskar toxisk alfa-synuklein och inflammation i hjärnan, samtidigt som dopamin och celler som producerar det bevaras.
"Detta är spännande eftersom denna typ av potentiell behandling för Parkinsons kan öka användningen av en patients egna dopamin istället för att använda eller periodiskt öka läkemedel som efterliknar dopamin."
Dr. Charbel Moussa
