Nyupptäckt molekyl kan behandla hjärtsvikt
Vid hjärtsvikt kan hjärtat inte pumpa blod effektivt genom hela kroppen. En nyckelfaktor i utvecklingen av detta tillstånd är kalcium dysregulering. En nyligen upptäckt molekyl som kanske kan ta itu med denna fråga kan bli nästa terapeutiska mål för detta hjärtsjukdom.
Hjärtat kan samlas, slappna av och pumpa blod effektivt genom venerna, delvis på grund av en process som kallas "kalciumcykling". Denna process gör att kalcium kan cirkulera in och ut ur cellerna.
Denna cykel försämras ibland av en persons ålder, vilket också kan påverka hastigheten eller styrkan med vilken hjärtmuskeln pumpar ut blod.
Kalcium dysregulering kan därför leda till utveckling av hjärtsvikt.
Hittills har forskare fokuserat på att utveckla terapier inriktade på en molekyl som kallas SERCA, vars roll är att transportera kalciumjoner, vilket säkerställer avslappning av hjärtmuskeln.
Vid hjärtsvikt fungerar inte SERCA ordentligt, vilket har fått vissa forskare att undersöka möjligheterna att utveckla en genterapi som skulle öka SERCA-uttrycket.
Nu har emellertid specialister från University of Texas Southwestern i Dallas och från Loyola University Chicago i Illinois upptäckt en mikropeptid som de kallade "dvärgöppen läsram" (DWORF). Forskarna tror att DWORF kan bana väg för bättre behandlingar för hjärtsvikt.
"Vårt laboratorium upptäckte nyligen en mikropeptid som heter [DWORF], som binder direkt till SERCA och förstärker dess aktivitet", förklarar huvudförfattaren till denna nya studie, Catherine Makarewich.
"I den här studien undersökte vi den terapeutiska potentialen för höga nivåer av DWORF, som ett sätt att öka SERCA-aktiviteten och förbättra hjärtkontraktiliteten vid hjärtsvikt."
Catherine Makarewich
DWORFs inverkan på hjärtfunktionen
Makarewich och team fann först att DWORF förskjuter en molekyl som kallas fosfolamban (PLN), som hämmar SERCA-aktivitet.
Detta föreslog att forskare kanske skulle kunna använda DWORF för att öka SERCA-aktiviteten och därmed låta hjärtat återfå sin förmåga att dra ihop sig och slappna av effektivt.
I den aktuella studien, vars resultat visas i tidskriften eLife, arbetade forskarna med möss som de genetiskt konstruerade för att uttrycka högre nivåer av DWORF, högre nivåer av PLN eller högre nivåer av både DWORF och PLN i hjärtat.
Genom att jämföra genetiskt modifierade gnagare med normala märkte forskarna att mössen med högre DWORF-nivåer hade bättre kalciumcykling än vanliga möss.
Samtidigt hade mössen konstruerade för att uttrycka högre PLN-nivåer hade sämre kalciumcykling jämfört med kontrollerna. Slutligen förhindrade DWORF hos mössen med höga nivåer av båda molekylerna påverkan av PLN.
”En attraktiv kandidat” för nya terapier
För att konsolidera dessa resultat bedömde forskarna också effekterna av DWORF i en musmodell av dilaterad kardiomyopati, där hjärtat förstoras och inte kan pumpa blod effektivt.
Regelbundna möss med dilaterad kardiomyopati hade dålig funktion av vänstra hjärtkammaren, den del av hjärtat som pumpar syresatt blod mot kroppen.
Möss med utvidgad kardiomyopati som också konstruerades för att ha högre nivåer av DWORF visade dock bättre funktion av vänster hjärtkammare.
Omvänt visade gnagare med samma hjärtproblem men utan DWORF alls ännu sämre vänsterkammarfunktion än kontrollerna.
Makarewich och teamet noterade också att möss med höga DWORF-nivåer inte visade några av de vanliga fysiologiska tecknen på kardiomyopati, såsom förstorade hjärtkamrar, gallring av kammarväggarna och en högre volym hjärtmuskelceller.
Dessutom utvecklade inte mössen med höga DWORF-nivåer en ansamling av ärrvävnad i hjärtat, vilket är ett annat kännetecken för kardiomyopati.
"Tidigare försök att återställa SERCA för att skydda mot hjärtsvikt har misslyckats eftersom de har fokuserat på ökande nivåer av SERCA i sig", konstaterar studiens seniorförfattare Eric Olson.
Baserat på de aktuella resultaten, menar han dock att teamet kan ha identifierat ett mer livskraftigt terapeutiskt mål i DWORF.
"Vi tror att ökande nivåer av DWORF istället kan vara mer genomförbara och att den lilla storleken på DWORF-molekylen skulle kunna göra den till en attraktiv kandidat för ett genterapidro mot hjärtsvikt", tillägger Olson.
