Dubbel attack med två befintliga läkemedel förstör lungcancer
Avbrytande forskning drar slutsatsen att användningen av två befintliga läkemedel framgångsrikt kan behandla vissa lungcancer. Studien gräver djupt in i molekylär överlevnadskit för lungtumörer.
Lungcancer är nu den främsta orsaken till cancerdöd i USA, ansvarig för nästan 160 000 dödsfall varje år.
Många drivs av KRAS-onkogenen. KRAS är en viktig gen, men i sin mutanta form är den ett viktigt steg i genereringen av många typer av cancer.
I över 30 år har KRAS-onkogenen varit ett fokus för forskning. Att hitta ett sätt att ta bort tänderna skulle vara avgörande för behandlingen av en rad cancerformer.
Som en del av detta försök, snarare än att rikta in sig på genen, har vissa forskare fokuserat på vägar som är relaterade till den felaktiga genen.
En intressant väg är inriktad på insulin och insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1). Denna väg hjälper till att reglera upptagandet av näringsämnen i cellen, vilket ger den energi och råvaror som den behöver för att växa.
Om tumörcellens bränsletillförsel kan brytas kan dess fortsatta marsch stoppas. Det är dock inte klart om KRAS-onkogener är beroende av just denna väg, och i kliniska prövningar har resultaten inte varit uppmuntrande.
Faktum är att en studie på möss fann att lungtumörer faktiskt blev mer aggressiva efter att vägen undertrycktes.
Att attackera KRAS-relaterade vägar
Oavskräckt använde ett team från Boston Children's Hospital i Massachusetts ett nytt tillvägagångssätt. I musstudien som nämnts ovan stängdes signalvägen för insulin / IGF-1 endast delvis. I den senaste studien användes dock en genetisk teknik som helt stängde av den.
För att göra detta korsade forskarna två stammar av genetiskt modifierade möss. Den första är en väl använd modell för KRAS-driven lungcancer, och den andra är en mus som används för att studera diabetes som saknar insulin / IGF-1-signalering.
I diabetemusmodellen är insulin / IGF-1-vägen avskakad genom borttagning av två gener: Irs1 och Irs2. Dessa kodar "adapter" -proteiner, som är väsentliga för en smidig körning av insulin / IGF-1-vägen.
”Vår studie använder ett robust sätt att blockera insulin / IGF-1-signalering och behandlar en långvarig fråga i KRAS-mutant lungcancer. När du använder genetik kan resultaten bli mer avgörande. ”
Seniorstudieförfattare Nada Kalaany, doktorsexamen, biträdande professor vid Harvard Medical School, Boston, MA
Med hjälp av sin nya modell visade forskarna att genom att undertrycka de två adapterproteinerna blockeras insulin / IGF-1-signalering och lungtumörer undertrycks signifikant:
"Nästan alla djur i denna lungcancermodell dör vanligtvis inom 15 veckor efter KRAS-aktivering", säger Kalaany. "Men de som förlorade både Irs1 och Irs2 var helt fina - vi såg nästan inga tumörer vid 10 till 15 veckor."
Detta resultat är viktigt eftersom läkemedel som blockerar insulin / IGF-1-signalering redan används och är fritt tillgängliga.
Resultaten publiceras denna vecka i Proceedings of the National Academy of Sciences. Medan de preliminära resultaten är hoppfulla visste forskarna att det fanns mer arbete att göra; cancer är en komplex, ständigt föränderlig sjukdom med en skrämmande förmåga att kringgå medicinska ingrepp.
Outfoxing lungcancer
För att observera huruvida cancercellerna kunde navigera runt denna nya spärr låter teamet djuren leva längre för att se vad som hände därefter.
Som Kalaany förklarar, ”[S] rure nog, omkring 16 veckor började vi se några tumörer. Så, då frågade vi, hur kunde dessa tumörceller övervinna förlusten av Irs1 och Irs2? "
Svaret hittades i nivåerna av väsentliga cellulära byggstenar: aminosyror. Tumörceller som saknar adapterproteiner misslyckades med att flytta aminosyror in i sina celler, trots en riklig tillgång utanför cellen.
"Tillväxtfaktorer, som IGF-1, säger till celler att näringsämnen finns", säger Kalaany, "så när du undertrycker deras signalering tar inte tumörcellerna upp aminosyrorna och tror att de svälter."
"Men vi fann att tumörcellerna kan kompensera för detta och bryta ner sina egna proteiner för att generera aminosyror."
Så de KRAS-drivna tumörerna kastade ut en kurvkula: de hade återigen räknat ut en lösning. Genom att bryta ner sig själva - i en process som kallas autofagi - kan de generera det råmaterial de behöver för att trivas.
Forskarna var dock ett steg före.
På väg mot cancer vid passet
Läkemedel som hämmar proteinnedbrytning är redan tillgängliga. Dessa inkluderar klorokin, som för närvarande är involverat i ett antal cancerläkemedelsförsök, och bortezomib, som blockerar proteasomer (proteindigerande strukturer) och som redan används för att behandla myelom.
När de två tapparna i attacken kombinerades var resultaten mer än uppmuntrande. De fann att tumörceller som saknade Irs1 och Irs2 inte växte bra, och när inhibitorerna tillsattes stoppade tillväxten nästan helt.
Ytterligare studier kommer nu att behövas för att förstå hur dessa två läkemedeltyper kan interagera hos en patient. Detta är dock ett betydande genombrott, och forskarna är glada att ta det till nästa fas.
"Vårt arbete försöker identifiera metaboliska beroenden och sårbarheter i tumörer", säger Kalaany. "Om vi identifierar medarbetare, skulle vi gärna ha en klinisk prövning av icke-småcellig lungcancer som kombinerar IGF-1-hämmare med autofaginhibitorer eller proteasomhämmare."
Genom att testa till brytpunkt varje del av en tumörcells överlevnadskit kommer forskare en dag att slå cancer.
