ALS: En ny terapi kan vara i sikte
Ny forskning gör en upptäckt som "föreslår ett tydligt tillvägagångssätt för att utveckla en potentiell terapi för ALS."
Amyotrof lateral skleros (ALS) är ett neurodegenerativt tillstånd som påverkar en persons motoriska nervceller.
Enligt National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) upplever personer med ALS gradvis förlamning, vilket ofta resulterar i dödsfall från andningssvikt inom 3-5 år. Cirka 10 procent av människor som har tillståndet fortsätter dock att leva i 10 år.
NINDS citerar också Centers for Disease Control and Prevention's (CDC) 2016 uppskattar att 14 000–15 000 personer i USA har tillståndet. ALS har för närvarande inget känt botemedel.
U.S. Food and Drug Administration (FDA) har endast godkänt två läkemedel som saktar ner sjukdomen, om än måttligt: riluzol och edaravon. Kliniska prövningar har visat att riluzol förlänger överlevnaden med några månader, medan edaravone förbättrar den dagliga funktionen hos personer med ALS.
I allmänhet drar dock individer som lever med ALS huvudsakligen nytta av stödjande eller palliativ vård.
Ny forskning kan hjälpa till att ändra dessa begränsade behandlingsalternativ, eftersom forskare har upptäckt en gen som kan fungera som ett nytt läkemedelsmål.
Joseph Klim, postdoktor vid Harvard Department of Stem Cell and Regenerative Biology i Cambridge, MA, är den första författaren till den nya uppsatsen, som visas i tidskriften Natur neurovetenskap.
”Experiment ger stort hopp för patienterna”
Tidigare forskning har visat att proteinet TDP-43 aggregerar i nervceller hos personer med ALS. Istället för att stanna kvar i kärnan i dessa celler - som det skulle göra i en frisk neuron - i ALS, lämnar proteinet kärnan och ackumuleras i cellens cytoplasma.
Denna upptäckt fick forskare att tro att neuronernas "skräpavfall" -system var genetiskt felaktigt på ett sätt som påverkade TDP-43, men de visste inte vilka gener som var ansvariga.
TDP-43 binder till RNA, som kommunicerar den genetiska information som behövs för att aktivera ett visst protein.
I denna studie beslutade Klim och kollegor att undersöka alla typer av RNA som TDP-43-proteinet i mänskliga nervceller reglerar. De genetiskt modifierade också TDP-43 och studerade effekterna.
Med hjälp av motorneuroner skapade från humana stamceller minskade forskarna TDP-43-proteinet och undersökte hur genuttryck förändrades som ett resultat.
RNA-sekvensering avslöjade att Stathmin2 (STMN2), en gen som spelar en nyckelroll i tillväxt och reparation av neuroner, förändrades signifikant och konsekvent tillsammans med TDP-43.
"När vi väl hade en koppling mellan TDP-43 och förlusten av denna andra kritiska gen, STMN2, kunde vi se hur en motorneuron kan börja misslyckas i ALS", förklarar Klim.
Kevin Eggan, som är professor i stamceller och regenerativ biologi vid Harvard och motsvarande författare till studien, förklarar hur forskarna nådde sina resultat.
"Med upptäckten att vår mänskliga stamcellsmodell hade förutsagt exakt vad som hände hos patienter, [Klim] testade i detta system om fixning av Stathmin2 kunde rädda motorneuron degenerering i vår maträtt orsakad av störande TDP-43.
"I en vacker serie experiment som jag tror ger stort hopp för patienterna fortsatte han att visa att detta var exakt fallet: att rädda uttryck för Stathmin2 räddade tillväxten av motorneuron", säger professor Eggan.
Kim tillägger, "Vi upptäckte att när TDP-43-nivåer minskar i kärnan [...] blir det omöjligt för STMN2 att skapa en vital komponent för att reparera eller växa motorneuronaxoner."
Forskarna analyserade också mänskliga nervceller att de fick dödsfall från människor som hade bott med ALS. Dessa resultat replikerade ytterligare sina stamcellsresultat.
"Dessa experiment pekar mot en tydlig väg för att testa om reparation av Stathmin2 hos patienter kan sakta ner eller stoppa deras sjukdom", säger professor Eggan.
"Upptäckten vi har gjort föreslår ett tydligt tillvägagångssätt för att utveckla en potentiell terapi för ALS - en som skulle ingripa i alla utom ett mycket litet antal individer, oavsett den genetiska orsaken till deras sjukdom."
Prof. Kevin Eggan
