Forskare kan ha hittat "bästa tiden" för att administrera kemoläkemedel
Den bästa tiden på dagen för att ge kemoterapidrogen cisplatin till personer med cancer kan vara när deras friska vävnad är upptagen med att reparera skadad DNA, enligt ny forskning om biologiska klockor och DNA-reparation.
Studien, nu publicerad i PNAS, är den första som kartlägger DNA-reparation i hela däggdjursgenomet under 24 timmar efter behandling med cisplatin.
Forskarna bakom studien kartlade DNA-reparation i ett musgenom och identifierade specifika gener och tidsinställningar.
"Vi hittade", förklarar seniorstudieförfattaren Aziz Sancar, som är professor i biokemi och biofysik vid University of North Carolina i Chapel Hill, "[att] det finns nära 2000 gener, varav olika delar repareras vid olika tidpunkter beroende på genen. ”
För en mus verkar det som att den mest trafikerade tiden för DNA-reparation i frisk vävnad är före gryningen och före skymningen.
DNA-reparation och biologiska klockor
Prof. Sancar - som vann Nobelpriset i kemi 2015 för sitt arbete med "mekanistiska studier av DNA-reparation" - tror att vi kan förbättra cancerbehandlingar genom att bättre förstå hur DNA-reparation och biologiska klockor fungerar tillsammans "genom genomet och i olika organ."
Alla organismer har biologiska klockor i form av specifika proteiner inuti varje cell i nästan varje organ och vävnad.
Generna som kodar för och kontrollerar biologiska klockproteiner liknar ett brett spektrum av arter - från svampar till fruktflugor och möss till människor.
De reglerar alla biologiska processer som följer ett ungefär 24-timmars dagligt mönster, eller dygnsrytm, och de är avgörande för en sund funktion av organ och vävnad.
För närvarande vet vi dock lite om samspelet mellan biologiska klockgener och andra molekylära processer, såsom DNA-reparation, som pågår hela tiden i kroppen eftersom det försvarar sig mot DNA-skador - som det som orsakas av ultraviolett ljus .
Cisplatin och kronoterapi
Cisplatin är ett läkemedel mot kemoterapi som ofta används vid behandling av många cancerformer, inklusive äggstockscancer, lungcancer, urinblåsecancer, testikelcancer och huvud- och halscancer. Det dödar cancerceller genom att skada DNA, störa DNA-reparation och orsaka att cellerna begår självmord.
Tyvärr är läkemedlets användbarhet begränsad av allvarliga biverkningar - i synnerhet är det giftigt för levern, njurarna, hjärnan och resten av nervsystemet.
Forskare är angelägna om att hitta sätt att minska biverkningar av cisplatinbehandling. Ett relativt nytt fält som strävar efter detta mål är kronoterapi, ett tillvägagångssätt där läkemedel ges åt gången för att passa den biologiska klockan.
Studier har föreslagit att kronoterapi kan vara effektivt för behandling av tillstånd som epilepsi, halsbränna och astma, bland andra.
Kronoterapi för läkemedel mot cancer har redan varit föremål för flera studier. Dessa har försökt fastställa den bästa tiden på dagen då läkemedlet har maximala anti-cancereffekter och minimala biverkningar.
Hittills har resultaten av sådana "kronokemoterapistudier" varit nedslående. Men professor Sancar tror att felet kan ligga i det faktum att dessa studier har tagit en "empirisk" metod, där läkare ger läkemedlen vid olika tidpunkter på dagen och sedan noterar vilka som gav de bästa resultaten.
Ett tillvägagångssätt som tar hänsyn till tidpunkterna för DNA-reparation - en viktig biologisk process i cancer och normala celler - kan ha mer framgång. Detta är den vinkel som professor Sancar och kollegor bestämde sig för att utforska.
Genomreparation leds av två biologiska klockor
I sin nya studie upptäckte de att ”genomreparation styrs av två cirkadiska program.” Det ena programmet handlar om transkription av gener och det andra inte.
Transkription är den mekanism genom vilken koden som hålls i genomet levereras till cellen genom att transkribera den från DNA-dubbelhelixen till en enda sträng av RNA. Koden innehåller instruktioner för att tillverka ett protein eller för att reglera en cellprocess.
Forskarna upptäckte att DNA-reparation av de transkriberade delarna av gener var mest aktiva strax innan gryningen eller strax före skymningen, medan DNA-reparation av icke-transkriberade delar vanligtvis var mest aktiv strax före skymningen.
Prof. Sancar säger att de fortfarande har mycket att lära sig om hur biologiska klockor samverkar med "grundläggande mekanismer för DNA-reparation."
Men han och hans team tror att mer kunskap om denna interaktion kan vara viktigt för att bromsa cancer genom att optimera kemoterapi samtidigt som det minskar dess biverkningar.
"Vårt arbete tyder på att det kan vara bäst att ge cisplatin till patienter när deras normala cell-DNA-reparation är på sin höjdpunkt."
Prof. Aziz Sancar
