IBD: Nytt tillvägagångssätt för symptomlindring ser lovande ut
Behandlingar som riktar sig mot inflammation fungerar inte för många personer med inflammatorisk tarmsjukdom. Nu föreslår ny forskning att blockering av ett protein som är involverat i blodproppar kan vara ett lovande alternativ.
Efter att ha studerat genetiska data från många människor med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) fann forskare vid Washington University School of Medicine i St. Louis, MO, att de med de allvarligaste symtomen också hade högre aktivitet i gener associerade med blodproppar.
De aktiva generna var vanliga för både inflammatoriska celler och epitelceller, eller cellerna i tarmfodret.
Genen SERPINE-1 och PAI-1, som är det protein som det kodar för, var särskilt aktiva, så teamet bestämde sig för att fokusera på dem.
Både PAI-1 och dess kodande gen är inblandade i de tidiga stadierna av blodkoagulering, men den senaste studien är den första som kopplar dem till inflammation, om än indirekt.
Forskarna fann att ett experimentellt läkemedel som blockerade PAI-1 lindrade symtomen på IBD i en musmodell av sjukdomen.
Journalen Vetenskaplig translationell medicin har nu en detaljerad redogörelse för studien.
"Ingen har någonsin tänkt på att rikta sig mot något liknande detta", säger seniorstudieförfattaren Thaddeus S. Stappenbeck, doktor, professor i laboratorium och genommedicin.
"Men", tillägger han, "här har vi hittat något som kan hjälpa många människor med IBD, särskilt de som inte har mycket nytta av nuvarande terapier."
Ulcerös kolit och Crohns sjukdom
Enligt data från 2015 från Centers for Disease Control and Prevention (CDC) har cirka 3 miljoner vuxna i USA rapporterat att de fått en diagnos av antingen ulcerös kolit eller Crohns sjukdom, de två tillstånden som utgör IBD.
Huvudskillnaden mellan ulcerös kolit och Crohns sjukdom är att i ulcerös kolit påverkar inflammationen till stor del tjocktarmen, medan det i Crohns sjukdom kan förekomma var som helst i mag-tarmkanalen.
Symtomen på IBD består främst av buksmärtor, diarré, viktminskning och trötthet. Rektalblödning och blodig avföring kan också påverka personer med svårare sjukdom.
Standardbehandlingen är att administrera kortikosteroider eller andra läkemedel för att undertrycka inflammationen. Men för många personer med IBD fungerar det antingen inte eller ger bara lätt lättnad.
Läkare kan också behandla allvarligare symtom med starka läkemedel som undertrycker immunsystemet, inklusive de som blockerar immunproteinet TNF. Dessa kan lindra symtomen, men de fungerar inte alltid, och de kan också öka risken för cancer och infektion.
Forskare tog en ny riktning
Istället för att följa den redan väl trampade vägen att söka efter läkemedel som riktar sig mot inflammation, bestämde Prof. Stappenbeck och hans team att gå i en annan riktning.
De utförde en detaljerad sökning efter gener som kan bidra till IBD genom vägar som inte är direkt relaterade till inflammation. För att göra detta analyserade de genetiska data från 1800 biopsiprover från personer med IBD.
Olika studier hade genererat data genom att jämföra biopsier av personer med IBD med dem utan IBD. Biopsierna från personer med IBD inkluderade prover från inflammerad och icke-inflammerad tarmvävnad och från fall av svår, måttlig och mild sjukdom.
Det var denna analys som producerade en lista med gener, alla inblandade i blodkoagulering, som är mer aktiva hos personer med IBD.
Fyndet stöder vad andra har observerat: att personer med IBD är mer än dubbelt så benägna att de utan IBD utvecklar blodproppsproblem, särskilt under uppblossningar.
Så småningom slipade laget listan för att fokusera på SERPINE-1 och dess protein PAI-1, och noterade deras höga aktivitetsnivå i både inflammatoriska och epitelceller och det faktum att de båda var inblandade i de tidiga faserna av blodkoagulering.
"Det som är mest spännande här", säger professor Stappenbeck, "är det SERPINE-1 och dess protein verkar uttryckas starkast hos personer med den allvarligaste sjukdomen och de som inte svarar på immunsuppressiva biologer. ”
Icke-inflammatoriskt mål ser lovande ut
Han och hans kollegor utvecklade sedan en musmodell av IBD genom att ge möss en förening som ger samma skador och symtom i tarmen.
Jämfört med kontrollmöss som teamet hade behandlat med en ofarlig förening, tappade IBD-mössen vikt och deras tarmvävnad visade lesioner och höga nivåer av inflammatoriska proteiner och celler som överensstämde med tecken på IBD.
För övrigt, SERPINE-1 uttrycket i tarmvävnaden hos IBD-mössen var sex gånger högre än hos kontrollmössen.
Teamet behandlade sedan några av IBD-mössen med MDI-2268, ett experimentellt läkemedel som blockerade PAI-1, och resten med placebo.
Jämfört med de som fick placebo började IBD-mössen som fick det experimentella läkemedlet visa tecken på förbättrad hälsa. Deras viktminskning minskade och tarmvävnaden visade färre skador och minskad inflammation.
Prof. Stappenbeck förklarar, "Vi hittade ett unikt mål som inte är en inflammatorisk molekyl, och ändå blockerar det minskar inflammation och tecken på sjukdom, åtminstone hos möss," och tillägger, "Om ytterligare forskning visar våra resultat, tror vi att detta mål kan vara till hjälp för ett större antal patienter. ”
Teamet föreslår att upptäckten kommer att leda till nya typer av behandling för personer med IBD som inte finner någon lättnad från de som för närvarande är tillgängliga.
"Det finns ett stort intresse för nya terapeutiska metoder för IBD eftersom hämning av inflammatoriska molekyler inte fungerar för alla patienter."
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
