Hur man skapar och förstör metastaserande cancerceller
En ny studie har identifierat ett sätt att störa cancerceller och förhindra att de metastaserar. Nyckeln ligger i att stänga av cellens förmåga att ta ut papperskorgen.
En av de mest utmanande aspekterna av cancer är dess förmåga att metastasera.
Cancerceller kan bryta sig loss från sin nuvarande position, resa genom kroppen och börja multiplicera på nya, avlägsna platser.
Metastas gör tumörer svåra att hitta och behandla. Eftersom metastaser är ett så centralt område för cancerforskning lägger forskarna mycket arbete på att förstå hur cancer gör det.
En nyligen genomförd studie, utförd av Michael J. Morgan, Ph.D., vid University of Colorado Cancer Center i Aurora, lägger till nya detaljer i en redan komplex bild. Resultaten publiceras i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Forskarna var särskilt intresserade av bortskaffande av cellulärt avfall. Morgan förklarar varför detta är och säger: ”Mycket metastaserande celler lämnar sitt lyckliga hem och har alla dessa påfrestningar på sig. Ett sätt att cellen klarar av påfrestningar är genom att bortskaffa cellulärt avfall eller skadade cellkomponenter och återvinna dem. ”
Om man stör denna återvinningsprocess kan metastaser blockeras.
"När vi stänger av aktiviteten hos cellulära strukturer som kallas lysosomer", säger Morgan, "som en cell använder för att göra denna återvinning, blir de metastatiska cellerna oförmögna att överleva dessa påfrestningar."
Viktigt i denna återvinning är autofagi, en naturlig process där cellen bryts ner och återvinner felaktiga delar av cellen.
Morgan och Andrew Thorburn - som hjälpte till med den senaste forskningen - anses båda vara experter på ämnet autofagi. Inblandad var också Dr. Dan Theodorescu, en expert på metastaser.
Processen med autophagy
Autophagy är viktigt för överlevnaden av friska celler och maligna celler lika. I grundläggande termer börjar autofagi när cellulärt ”skräp” omges av en sfärisk struktur som kallas en autofagosom.
Denna dubbelmembranerade struktur transporterar skräpet genom cytoplasman tills den når ett paket med destruktiva enzymer som kallas en lysosom. Autofagosomen smälter samman med lysosomen och innehållet förstörs.
Genom att tippa med den här processen upptäckte Morgan och team sätt att störa en cancercells förmåga att metastasera.
”Det som var förvånande,” säger Morgan, “var att det inte var själva autofagiprocessen som var särskilt viktigt för den metastatiska cellen. Om du hämmar autofagi i ett tidigt skede kan du minska celltillväxten i både metastaserande och icke-metastaserande celler. ”
"Men om du blockerar lysosomfunktionen av senfas autofagi, träffar de dessa metastaserande celler mycket hårdare, och de dör faktiskt."
Michael J. Morgan, Ph.D.
Med andra ord, när laget blockerade autofagi genom att genetiskt stänga av det, drabbades både metastatiska och icke-metastatiska celler. Men när de hämmade autofagi och lysosomer med läkemedlet klorokin, saktades icke-metastatiska celler lite, men metastatiska celler förstördes fullständigt.
"Det var något med lysosomer som var specifikt för dessa metastaserade celler", säger Thorburn.
Varför är lysosomer så viktiga?
Därefter ville forskarna borra ner och förstå exakt varför lysosomer är så oerhört viktiga för att metastasera cancerceller. För att göra detta utvecklade de klorokinresistenta celler.
Detta involverade växande metastaserande celler tillsammans med små mängder klorokin. De flesta celler dog, men de som överlevde hölls och odlades igen med klorokin. När de delades många gånger blev varje generation i följd alltmer motståndskraftig mot klorokin.
Men när cellerna stadigt blev resistenta förlorade de sin förmåga att metastasera.
Som Morgan förklarar, ”Dörren svänger åt båda hållen: när vi valde celler som motstod klorokin, blev de icke-metastaserande. Och när vi valde celler som var metastaserade fick de känslighet för klorokin. De slutade växa och de dog för att de plötsligt blev beroende av den lysosomala verkan som klorokin tar bort. ”
Detta resultat kan vara användbart vid behandling av cancer. Theodorescu ger ett exempel och säger: "Om en patient hade en tumör i urinblåsecancer och vi gav klorokin, låt oss anta att vissa cancerceller blev resistenta mot klorokin."
”Vi skulle förutsäga, baserat på vår studie, även om de resistenta cellerna börjar växa igen, skulle de inte vara metastaserade längre. Detta kan ha klinisk nytta för patienten. ”
Slutligen fann forskarna att ett protein som heter ID4 verkar viktigt i denna process. Celler med lägre nivåer av ID4 var känsliga för klorokin och metastaserande; de med högre nivåer av ID4 var mindre metastaserande och klorokinresistenta.
Det är möjligt att ID4 kan användas som en markör för att förutsäga patientresultat. Faktum är att högre nivåer av ID4 redan är kända för att förutsäga bättre resultat för urinblåsan, bröst- och prostatacancer.
För närvarande finns det ett stort intresse för autofaginhibitorer för användning vid cancerbehandling; denna studie ger en intressant inblick och kommer utan tvekan att inspirera till ytterligare utredning.
