Hur immunceller kan kontrolleras för att döda cancer
Genom att konstruera cancerdödande T-celler som kan manipuleras icke-invasivt med fjärrkontroll har forskare lagt till en potentiellt kraftfull funktion till en redan lovande typ av immunterapi som kallas CAR T-cellterapi.
En rapport om studien, ledd av University of California, San Diego (UCSD), kommer att publiceras i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Immunterapi, ett relativt nytt tillvägagångssätt för att bekämpa cancer, manipulerar och stärker patientens eget immunsystem för att eliminera tumörer.
En typ av immunterapi som dyker upp snabbt är chimär antigenreceptor T-cell (CAR T-cell) terapi.
I CAR T-cellterapi tas immunceller som kallas T-celler från en person och genetiskt modifierade i laboratoriet så att de kan känna igen och döda cancerceller mer effektivt. De konstruerade cellerna multipliceras sedan och läggs tillbaka i personen.
Designad för att döda cancerceller
Den genetiskt modifierade delen av T-cellen är den chimära antigenreceptorn (CAR). Den innehåller olika syntetiska element, inklusive en som kan känna igen unika egenskaper hos tumörceller som kallas tumörassocierade antigener, och en annan som aktiverar T-cellen för att döda målet.
När nya generationer av CAR T-cellterapi har utvecklats har CAR blivit alltmer sofistikerad och fått fler funktioner, inklusive några som ökar de modifierade T-cellernas antitumörkraft och uthållighet.
Två CAR T-cellterapier har nyligen godkänts i USA: en för behandling av akut lymfoblastisk leukemi hos barn och en för behandling av avancerat lymfom hos vuxna.
Det finns emellertid nu farhågor kring huruvida denna typ av immunterapi kan användas effektivt för att behandla cancer med solida tumörer, såsom de i bröstet och tjocktarmen.
En oro är om de konstruerade T-cellerna kan göras tillräckligt kraftfulla för att övervinna motståndet som mikromiljön i en fast tumör har mot immunsvar.
Renier J. Brentjens, en medicinsk onkolog och en tidig pionjär inom CAR T-cellterapi, säger att det som behövs är en "super T-cell".
Han och hans team vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York City, NY, arbetar med en lösning på problemet med motstånd mot mikromiljö som de kallar en "pansrad CAR T-cell"
Mekanogenetiska funktioner som läggs till T-celler
En annan oro som utgör en utmaning för terapiutvecklare är att "den icke-specifika inriktningen av CAR T-celler mot icke-maligna vävnader kan vara livshotande", säger Peter Yingxiao Wang, bioteknikprofessor vid UCSD och en av de äldre utredarna om den nya studie.
I sin journalrapport har Prof.Wang och resten av studiegruppen beskriver hur de lade till nya funktioner i CAR T-cellterapi där T-cellerna har moduler som kan manipuleras för att producera gen- och cellförändringar genom fjärrstyrd och icke-invasiv ultraljud.
De tror att de nya funktionerna potentiellt gör CAR T-cellterapi mer kraftfull för att bekämpa cancer och mindre sannolikt att ge negativa biverkningar.
De säger att det finns ett ”kritiskt behov” av verktyg som kan fungera på detta sätt, särskilt när man översätter nya experimentella behandlingar till djur och människor.
Det nya tillvägagångssättet är ett exempel på mekanogenetik, vilket är ett nytt fält som manipulerar mekaniska egenskaper på cellernas nivå för att förändra genuttryck och cellfunktioner.
”Oöverträffad precision och effektivitet”
Teamet konstruerade CAR på T-cellerna för att bära mechano-sensorer laddade med mikrobubblor som vibrerar när de utsätts för ultraljudsvågor.
Mikrobubblorna aktiverar ett protein som kodas av en gen som kallas Piezo Type Mechanosensitive Ion Channel Component 1 (PIEZO1). PIEZO1-proteinet är en "mekaniskt aktiverad jonkanal som länkar mekaniska krafter till biologiska signaler."
När den väl är aktiverad tillåter PIEZO1-kanalen att kalciumjoner tränger in i T-cellen. Denna åtgärd utlöser en kaskad av molekylära reaktioner som slår på gener som hjälper T-cellen att känna igen och döda cancerceller.
"Detta arbete", säger prof. Wang, "kan i slutändan leda till en oöverträffad precision och effektivitet i CAR-T-cellimmunterapi mot solida tumörer, samtidigt som toxiciteten utanför tumören minimeras."
"CAR T-cellterapi blir ett paradigmskiftande terapeutiskt tillvägagångssätt för cancerbehandling."
Professor Peter Yingxiao Wang
