Transportnedbrytning i hjärnceller kan leda till Alzheimers, Parkinsons
Efter att ha studerat processen hos möss och flugor föreslår forskare att underlåtenhet att transportera de molekylära maskiner som bryter ner proteiner i celler kan ligga i hjärtat av neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons.
Förmågan att ta isär proteiner som är skadade, fel form eller överskott till krav är en avgörande funktion i levande celler. Denna process sker på specifika platser i cellen.
Några av dessa platser kan vara mer än 1 meter från cellkroppen i nervceller eller nervceller eftersom de ligger längs axonerna, som är långa tunna fibrer som länkar dem till andra nervceller.
Celler använder komplexa molekylära maskiner som kallas proteasomer för att bryta ner proteiner vid deras specifika verksamhetsställen.
Ett av kännetecknen för neurodegenerativ sjukdom är uppbyggnaden av proteiner som inte har gått sönder.
Exempel inkluderar ackumulering av beta-amyloid i Alzheimers och alfa-synuklein vid Parkinsons sjukdom.
När oegraderade proteiner ackumuleras, håller de sig fast vid varandra och andra ämnen, täcker hjärnceller och stör deras funktion. Cellerna slutar slutligen att fungera och dör.
Transport misslyckande
Den nya forskningen, utförd av forskare vid Rockefeller University i New York, NY, stöder tanken att misslyckande med att transportera proteasomer kan vara en orsak till proteinuppbyggnaden som uppstår vid neurodegenerativ sjukdom.
Forskarna rapporterar sina resultat i två senaste artiklar - en i Utvecklingscell och den andra i PNAS.
"Det här är den första studien som hittat en mekanism genom vilken proteasomerna flyttas till nervändarna för att göra sitt jobb", säger professor Hermann Steller, som är seniorförfattare för båda studierna.
"När denna mekanism störs", tillägger han, "finns det allvarliga konsekvenser för nervcellernas funktion och långsiktiga överlevnad."
I den första studien undersökte han och hans kollegor proteasomer i fruktflugor och möss. Där fann de att proteinproteasominhibitorn 31 (PI31) är väsentlig för transport av proteasomer i nervcellerna.
Det verkar som att PI31 hjälper proteasomer att kopplas till de molekylära motorerna som färjer dem längs, och det främjar också motorernas rörelse. Utan PI31 upphör proteasometransporten.
Genmanipulation belyser mer ljus
I den andra studien undersökte forskarna PI31 mer grundligt genom att manipulera dess gen.
De konstruerade möss med tyst PI31 gener i två typer av hjärnceller som har långa axoner.
Med genen avstängd kunde dessa celler inte producera PI31-protein och transportera proteasomer.
Forskarna såg hur detta ledde till en uppbyggnad av onormala proteiner i ändarna av de långa axonerna, eller "neurons distala spetsar."
De såg också att nervceller med saknad PI31 såg udda ut.
De "strukturella defekterna" var särskilt märkbara vid grenarna av axoner och vid synapser, som bildar korsningarna mellan nervceller.
"I synnerhet blev dessa strukturella förändringar gradvis svårare med åldern," säger professor Steller.
Han förklarar att när de observerade mössen med dessa defekter, påminde det dem om "de allvarliga beteendemässiga och anatomiska defekterna vi ser i någon mänsklig neurogenerativ sjukdom."
Potential för nya behandlingar
Forskarna tror att deras resultat kommer att öka till ökande kunskap om PI31s roll i neurodegenerativa sjukdomar.
Till exempel finns det en allvarlig typ av Parkinson som slår tidigare i livet än andra typer på grund av en mutation i PARK15 gen.
Forskare har föreslagit det för PARK15 interagerar med PI31 kan dess störning störa proteasomaktivitet.
Forskarna undersöker redan hur man använder PI31 och molekyler som det interagerar med som läkemedelsmål.
De hoppas att det kan leda till behandlingar som ingriper tidigt i sjukdomsprocessen eftersom PI31 är aktiv under tidig bildning av nervceller.
En annan väg som de bedriver är hur man kan få stoppad proteastransport i rörelse igen.
Även om den nya forskningen fokuserar på mekanismerna för proteinuppbyggnad, tror inte professor Steller att det är en grundorsak utan mer ett symptom på något större som händer.
"Vårt arbete antyder att det verkligen börjar med en lokal defekt i proteasomer, vilket resulterar i misslyckandet med att bryta ned proteiner som är kritiska för nervfunktionen."
Prof. Hermann Steller
