Experimentellt läkemedel kan behandla 'otålig' cancer
Många cancerformer är svåra att behandla eftersom de delar en felaktig cell-signalväg som är mycket svår att rikta in sig på. Kan ett nytt experimentellt läkemedel på randen av mänskliga prövningar vara det välbehövliga genombrottet?
Cell-signalvägen kallas RAS / MAPK och den påverkar många cellfunktioner inklusive tillväxt, delning och död. Cirka hälften av alla cancerfall - i en rad olika vävnader - har defekter i denna väg.
Nu har forskare vid University of California, San Francisco (UCSF) och Revolution Medicines i Redwood City, CA, identifierat ett nytt tillvägagångssätt för att rikta in sig på RAS / MAPK-vägen, som också kallas MAPK / ERK-vägen.
I en studiepapper som nu publiceras i tidskriften Naturcellbiologi, de beskriver hur ett experimentellt läkemedel effektivt "frikopplar" vägen från tillväxtsignaler som anländer till cellen.
Föreningen, som de kallar RMC-4550, sänker signifikant cancerframsteg i laboratoriecellinjer av bukspottkörtel-, lung-, hud- och tjocktarmscancer, liksom i humana lungtumörer som odlats hos möss.
"RAS / MAPK", säger seniorstudieförfattaren Dr Trever G. Bivona, en klinisk onkolog med UCSF Health, "är en av de viktigaste cancersignaleringsvägarna, men hittills har de flesta försök att utveckla riktade läkemedel mot denna väg slutat i fel."
Faktum är att sökandet efter läkemedel som riktar sig mot vägen har visat sig vara så utmanande att vissa forskare har jämfört det med en strävan efter "Holy Grail" av cancerbehandling, konstaterar han.
Cancer och cell signalering
Cancer uppstår när celler växer onormalt och bildar en massa som kallas en tumör. Tumören kan stanna där den började - det vill säga förbli "in situ" - eller den kan bli invasiv och växa till närliggande organ och vävnader.
Celler kan också bryta sig loss från den primära tumören, migrera genom blod och lymfkärl och etablera sekundära tumörer i andra delar av kroppen. Denna process kallas metastasering. Celler av metastaserande tumörer bär kännetecknen för den primära tumören.
När tumörerna växer stör de sund vävnad och organ och hotar så småningom deras förmåga att upprätthålla livet.
Förändringar i gener och faktorer som påverkar deras beteende driver den komplexa processen av cancer. Vissa förändringar "kartlägger till signalvägar" som påverkar cellernas tillväxt, delning, rörlighet och öde.
RAS / MAPK är en sådan väg, och den börjar med en "uppströms" signal som kommer från utsidan av cellen. När det associerade cellytproteinet, eller receptorn, detekterar signalen, kommer det att utlösa ett internt cellprotein som kallas RAS.
RAS aktiverar sedan en serie molekylära reaktioner som utlöser andra proteiner, inklusive RAF, MEK och MAPK.
Vägen är en kaskad av molekylära händelser som styr flera ”nedströms” genetiska processer som främjar tillväxt genom att slå på och av gener.
Medan detta pågår håller en annan grupp proteiner som kallas tumörundertryckare vägen i kontroll så att tillväxten inte blir utom kontroll. NF1 är ett sådant protein.
Inriktning på RAS / MAPK-vägen
Cancers som involverar RAS / MAPK-vägen uppstår när varianter i ett eller flera av de involverade proteinerna destabiliserar kaskaden av molekylära händelser och får celler att växa ut ur kontroll.
Dessa varianter, eller "onkogena förändringar", noterar författarna, "driver tillväxten av ett brett spektrum av cancer."
Det har inte varit mycket framgång med att utveckla läkemedel som riktar sig mot antingen specifika defekter i RAS / MAPK-vägen eller i dess nedströmsresultat.
Några skäl till detta är att defekterna är svåra att rikta sig mot läkemedel och att cancer snabbt blir resistent mot de läkemedel som fungerar och snart hittar en alternativ väg genom vägen.
Under en tid trodde man att cancerbenägna defekter i RAS / MAPK berörde ett eller flera av proteinerna som främjar för mycket tillväxt.
Dr Bivona förklarar dock att forskare på senare tid har upptäckt att orsaken kan vara att cancerbenägna mutationer gör att några av proteinerna i kaskaden blir överkänsliga för tillväxtsignaler. Han liknar det med att "höja volymen" på hela vägen.
Så han och hans kollegor undrade om blockering av vägen vid dess källa kan vara en bättre strategi för att stoppa cancertillväxt. Detta är vad deras studie i huvudsak bevisade.
Inriktning på SHP2 ”avkopplar” vägen
Arbetade med Revolution Medicines - som medfinansierade studien och utvecklade det experimentella läkemedlet - UCSF-teamet visade att de kunde stoppa tillväxten av flera cancerformer genom att rikta in sig på ett enzym som heter SHP2.
SHP2 är en "byggnadsmolekyl" som spelar en nyckelroll i början av RAS / MAK-vägen. Det gör att receptorproteinet kan utlösa RAS.
Blockering av SHP2 kopplar effektivt bort vägen från externa tillväxtsignaler.
Forskarna testade effekten av RMC-4550 på dussintals cancercellinjer med olika muterade proteiner som tros vara känsliga för yttre tillväxtsignaler. Dessa inkluderar klass 3 BRAF-mutationer, vissa KRAS-mutationer och mutationer som tömmer tumörundertryckaren NF1.
De fann att lungcancer, kolon, bukspottkörteln och melanom hudcancerceller som bär dessa mutationer svarade på föreningen. Det bromsade cancertillväxten i dessa celler, och i vissa fall dödade det till och med cellerna.
Läkemedlet stoppade eller minskade tumörer hos möss
Slutligen testade de det experimentella läkemedlet i humana lungcancertumörer som hade odlats i möss. De använde fem olika musmodeller av icke-småcellig lungcancer.
Var och en av lungcancer hade en av de mutationer som laget hade identifierat i de tidigare cellinjeexperimenten.
Resultaten visade att föreningen antingen stoppade tumörtillväxten eller fick tumörer att krympa, där djuren upplevde "minimala biverkningar."
Det finns planer på att utföra mänskliga prövningar senare i år för att testa effekten och säkerheten för en SHP2-hämmare som kallas RMC-4630.
"För första gången tror vi att vi har en allmän strategi som kan fungera mot en delmängd av RAS / MAPK-driven cancer."
Dr Trever G. Bivona
