Diabetes: Drug duo hjälper kroppen att fylla på sina insulinproducerande celler
Forskare har tagit ett viktigt steg i strävan efter ett botemedel mot diabetes som återställer kroppens förmåga att göra insulin.
De har skapat en ny läkemedelscocktail som kan få insulinproducerande celler att regenerera i en takt som är tillräckligt snabb för att fungera i mänskliga behandlingar.
Den nyligen genomförda studien av forskare vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai i New York City, NY, avslöjar hur en ny kombination av två läkemedelsklasser kan få vuxna humana betaceller att replikera med en hastighet på 5-8 procent per dag.
Teamet rapporterar resultaten i en uppsats som finns i tidskriften Cellmetabolism.
"Vi är mycket glada över den här nya observationen", säger huvudförfattaren Dr. Andrew F. Stewart, som är chef för Mount Sinai Diabetes, Fedme and Metabolism Institute, "eftersom vi för första gången kan se priser av replikering av beta-cell från mänskliga celler som är tillräckliga för att fylla på beta-cellmassa hos människor. ”
I tidigare arbete hade teamet undersökt en liten molekyl som blockerar ett enzym som kallas tyrosin-fosforyleringsreglerat kinas 1A (DYRK1A) med dubbel specificitet. Denna molekyl ledde till en proliferationsgrad av betaceller på 1,5 till 3 procent.
I den nya studien demonstrerade teamet hur tillsats av en liten molekyl från en annan läkemedelsklass höjde spridningshastigheten till i genomsnitt 5–8 procent. Det andra läkemedlet blockerar medlemmar av den transformerande tillväxtfaktor beta-superfamiljen (TGFβSF).
Medan studien har tagit ett viktigt steg genom att visa att läkemedelskombinationen kan regenerera beta-celler tillräckligt snabbt för behandling, finns det fortfarande en del arbete att göra.
Som Dr Stewart förklarar, "Nästa stora hinder är att ta reda på hur man levererar dem direkt till bukspottkörteln."
Diabetes, insulin och betaceller
Diabetes är en sjukdom där blodsockret stiger till skadliga nivåer. Ihållande högt blodsocker skadar blodkärl, nerver och andra kroppssystem. Det kan leda till synförlust, njursjukdom och hjärtproblem.
Blodsockernivån stiger på grund av svårigheter med att producera och använda insulin, ett hormon som hjälper kroppens celler att absorbera och använda glukos för att producera energi.
Enligt Världshälsoorganisationen antyder uppskattningar att det kan vara så många som 300 miljoner människor världen över med diabetes till 2025.
I USA drabbar diabetes cirka 9,4 procent av befolkningen, vilket motsvarar cirka 30,3 miljoner människor. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases tyder på att det finns ytterligare 84,1 miljoner vuxna med prediabetes.
Det finns två huvudtyper av diabetes: typ 1 och typ 2. Cirka 90–95 procent av vuxna med diabetes har typ 2.
Vid typ 1-diabetes uppstår bristen på kontroll av blodglukos eftersom immunsystemet förstör insulinproducerande betaceller i bukspottkörteln.
Typ 2-diabetes börjar vanligtvis med insulinresistens, ett tillstånd där celler blir mindre effektiva vid användning av insulin. Bukspottkörteln kompenserar initialt genom att göra mer insulin, men detta är inte en långsiktig lösning och blodsockernivåerna klättrar så småningom.
Även om de två typerna har skillnader avslöjar de senaste studierna att typ 1 och typ 2-diabetes delar en viktig funktion: en minskad tillgång på fungerande insulinproducerande betaceller.
"Uppnådda tidigare ouppnåliga priser"
Dr Stewart säger att inget av de läkemedel som för närvarande finns tillgängliga för behandling av diabetes är tillräckligt effektiva för att få mänskliga betaceller att regenerera.
Forskare undersöker andra tillvägagångssätt, såsom transplantation av betaceller eller bukspottkörteln och behandlingar som använder stamceller för att generera nya betaceller. Men inget av dessa används i stor utsträckning, konstaterar Dr Stewart.
I det tidigare arbetet hade han och hans kollegor visat att en DYRK1A-hämmare som kallades harmin kunde stimulera en ihållande spridning av vuxna humana betaceller i laboratoriekulturer.
Dessutom kunde möss med humana betaceller i stället för sina egna hålla blodsockernivån i det normala intervallet efter behandling med harmin.
Detta var ett stort steg framåt. Hastigheten för den nya produktionen av betaceller var dock för låg för att behandlingen skulle vara effektiv hos människor med diabetes.
Forskarna fick idén att lägga till en TGFβSF-hämmare till harmin medan de undersökte en typ av godartad tumör som bildas i betaceller. Detta avslöjade en ny uppsättning mål för läkemedel som kan förbättra beta-cellproliferation.
Så syftet med den nyligen genomförda studien var att undersöka om det går att kombinera de två läkemedelsklasserna - och det gjorde det.
Utredarna skriver att studien avslöjar hur blockering av "DYRK1A- och TGFβSF-signalering inducerar anmärkningsvärda och tidigare ouppnåbara frekvenser av mänsklig beta-cellproliferation [...] och faktiskt ökar människans och musens beta-cellnummer."
Studien undersöker också mekanismerna bakom den "anmärkningsvärda spridningshastigheten." Resultaten visar att läkemedelskombinationen inte bara fungerar i betaceller som forskare återhämtat sig från "normala kadaveriska mänskliga öar", utan också i betaceller som de växte från humana stamceller och "de från personer med typ 2-diabetes."
"Eftersom dessa läkemedel har effekter på andra organ i kroppen, måste vi nu utveckla metoder för att leverera dessa läkemedel specifikt till betacellen hos människor."
Dr Andrew F. Stewart
