Cancer: Även frisk vävnad är "full av mutationer"
Cancer utvecklas på grund av mutationer i vårt DNA. Hittills har dock lite varit känt om hur mutationer byggs upp i frisk vävnad över tiden. En ny studie ger nya detaljer.
När människor åldras byggs mutationer i deras DNA långsamt upp. Mutationer i frisk vävnad är kända som somatiska mutationer.
Eftersom cancer är resultatet av en ackumulering av genetiska mutationer, är det viktigt att förstå hur dessa läggs över tiden för att förstå hur sjukdomen börjar sin resa.
Denna långsamma, inkrementella lagring av mutationer är förmodligen också en viktig del av åldringsprocessen.
Fram till nyligen har det varit utmanande att kartlägga exakt hur somatiska mutationer beter sig över tiden; Detta beror främst på tekniska utmaningar.
En ny artikel publicerad tidigare i veckan i tidskriften Vetenskap, tar den första djupgående titt på hur celler muterar och konkurrerar med varandra i frisk vävnad under en livslängd.
Kartlägga mutationer i friska celler
Forskarna från Wellcome Sanger Institute och MRC Cancer Unit vid University of Cambridge, båda i Storbritannien, samlade frisk vävnad från matstrupen hos nio individer i åldern 20–75 år. Ingen av dessa människor hade någon historia av matstrupscancer eller andra medicinska problem med den delen av kroppen.
Därefter genomförde de helgenomsekvensering för att kartlägga närvaron av muterade celler i dessa friska prover.
De fann att till deras förvåning hade människor i 20-talet hundratals mutationer i varje cell. Hos äldre deltagare steg denna siffra till mer än 2000 per cell. Forskarna fann dock att endast förändringar i specifika gener hade en betydande inverkan.
Mutationer i vissa gener gav cellerna en konkurrensfördel, vilket innebar att de, som de delades och erövrade, överträffade celler utan mutationen och koloniserade stora vävnadsfläckar; detta skapade ett lapptäcke av mutanta celler.
Vid medelåldern kan mer än hälften av cellerna i en hälsosam matstrupe bära mutationer i cancergener.
Gemensam huvudförfattare, professor Phil Jones, säger: ”Under mikroskopet såg matstrupen väldigt normal ut - den kom från friska individer som inte hade några tecken på cancer. Efter att ha studerat genetiken blev vi chockade över att se att den friska matstrupen var full av mutationer. Vi upptäckte att när en individ når medelåldern har de förmodligen mer mutanta celler än normala celler. ”
Gräva i cancerrelaterade gener
Forskarna var särskilt intresserade av en muterad gen som kallas TP53. Denna gen finns i praktiskt taget alla matstrupscancer. De fann att det redan hade muterats i 5-10 procent av normala celler. Författarna tror att cancer kan utvecklas från denna delmängd av celler.
En annan gen av intresse var NOTCH1-genen, som är väsentlig för celldelning. Vid medelåldern hade nästan hälften av alla celler mutationer i denna gen.
I själva verket var NOTCH1-mutationer vanligare i frisk vävnad än i matstrupscancer. Detta väcker nya frågor om generens roll i cancer; i motsats till vad folk tror, kan NOTCH1-mutanter skydda mot cancer.
”I åratal har vi sekvenserat cancergenom och letat efter gener som vanligtvis muteras över patienter. Vi antog att de vanliga mutationerna är de som driver cancer, förklarar den gemensamma första författaren, Dr. Jo Fowler.
"Emellertid", fortsätter Dr, Fowler, "Nu har vi tittat på normala vävnader, vi blev förvånade över att upptäcka att en gen som ofta är associerad med matstrupscancer, NOTCH1, muterades mer i normala celler än cancerceller."
Detta kan förändra hur forskare närmar sig studien av tumörgenes, vilket är bildandet eller produktionen av en tumör eller tillväxt.
"Dessa resultat tyder på att forskare kan behöva ompröva rollen för vissa cancergener i ljuset av sekvensering av normala vävnader."
Dr. Jo Fowler
Den aktuella studien ger ett nytt sätt att tänka på ursprunget till matstrupscancer. Det faktum att en ”hälsosam” matstrupe visade sig vara ett tätt nätverk av mutanta celler som bär cancerrelaterade genmutationer kan anspora forskare i nya riktningar.
Resultaten belyser hur våra celler utvecklas när vi åldras. Som gemensam huvudförfattare säger Dr. Inigo Martincorena från Wellcome Sanger Institute: "Det är anmärkningsvärt att vi hittills inte varit medvetna om omfattningen av detta fenomen."
Dr Martincorena fortsätter: "Det väcker också många frågor om hur dessa mutationer kan bidra till åldrande och andra sjukdomar, vilket öppnar intressanta vägar för framtida forskning."
Spotlighten för cancerforskning kan börja flytta sig längre mot studier av frisk vävnad; Prof. Karen Vousden från Cancer Research U.K., som medfinansierade studien, säger: "Som cancerforskare kan vi inte underskatta vikten av att studera frisk vävnad."
