Anti-agingproteiner kan behandla diabetes, fetma och cancer
En familj av långlivade proteiner har undersökts i detalj för första gången. Den nya insikten kan hjälpa till att skapa innovativa behandlingar för en rad sjukdomar, inklusive vissa cancerformer, fetma och diabetes.
En familj av molekyler som heter Klotho-proteiner har fascinerat forskare som är intresserade av åldrandet i årtionden.
De är ”uppkallade efter den grekiska gudinnan som snurrade livets tråd.” Inblandade i ämnesomsättningen verkar de också spela en roll i livslängden.
Studier i slutet av 1990-talet visade att möss med muterade Klotho-gener lider av ett tillstånd som liknar för tidigt åldrande: de hade mycket kortare livslängd, blev infertila och till och med utvecklade åderförkalkning, benskörhet och emfysem, samt hudatrofi.
En senare studie visade också att överuttrycket av Klotho-gener förlängde mössens livslängd genom att ändra insulin och insulinliknande tillväxtfaktor 1-signalering.
Undersöker Klotho
En nyligen genomförd studie tar en ny, mer detaljerad titt på strukturen hos dessa proteiner. Forskarna försökte få en bättre förståelse för vad de gör i kroppen och hur de gör det. Forskarna från Yale University i New Haven, CT, tror att deras resultat har konsekvenser för den framtida behandlingen av många tillstånd, inklusive fetma, diabetes och vissa cancerformer.
Det finns två proteiner i Klotho-familjen: alfa och beta. Båda är receptorer som sitter på membranet i vissa vävnader. De arbetar tillsammans med molekyler som kallas endokrina FGF, som reglerar metaboliska processer i vävnader och organ inklusive hjärnan, levern och njurarna.
Klotho-proteiner och FGF fungerar i nära håll. Faktum är att de som är intresserade av livslängd har under en tid diskuterat om Klotho-proteiner eller FGF är molekylerna som är ansvariga för att förändra åldrandet.
Med röntgenkristallografi byggde teamet upp en detaljerad bild av beta-Klothos struktur. Resultaten publiceras i veckan i tidskriften Natur.
Deras första upptäckt var att beta-Klotho är den primära receptorn för FGF21, ett hormon som produceras under svält. FGF21 har en rad effekter - till exempel ökar insulinkänsligheten och förbättrar glukosmetabolismen för att inducera viktminskning.
Senior studieförfattare Joseph Schlessinger, som är ordförande för farmakologi vid Yale School of Medicine, förklarar betydelsen av detta resultat och säger: ”Liksom insulin stimulerar FGF21 ämnesomsättningen inklusive glukosupptag.
"Hos djur och i några kliniska prövningar av FGF21", fortsätter han, "visar det att du kan öka kaloriförbränningen utan att ändra matintaget, och vi förstår nu hur vi kan förbättra den biologiska aktiviteten hos FGF21."
Använda Klotho terapeutiskt
Om aktiviteten av detta hormon kan stimuleras farmakologiskt kan det vara användbart vid behandling av tillstånd som diabetes och fetma. I tidningen beskriver teamet också en variant av FGF21 som är 10 gånger mer potent, vilket potentiellt erbjuder en ännu större terapeutisk fördel.
Dessutom fann de bevis på hur glykosidas - ett liknande strukturerat enzym som bryter ner sockerarter - utvecklades till en hormonreceptor "som sänker blodsockret." Som Schlessinger tillägger är det här "kanske inte en tillfällighet."
Det finns ett stort behov av effektivare behandlingar för fetma och diabetes, så allt som kan erbjuda en ny väg kommer sannolikt att få stor uppmärksamhet.
Att förbättra denna väg kan vara till nytta. På andra sidan mynten tror författarna att blockering av vägen kan leda till bättre behandlingar för levercancer och bensjukdomar.
Schlessinger avslutar med att sammanfatta den långa vägen framåt: "Nästa steg blir att skapa bättre hormoner, skapa nya potenta blockerare, göra djurstudier och gå vidare." Fler studier pågår redan.
