Alzheimers: Hur växer tau-trassel?
Ny forskning inom Journal of Biological Chemistry bryter ner processen genom vilken tau-tangles växer så länge de gör. Resultaten kan leda till nya terapier som riktar sig mot bildandet av tau-aggregat vid Alzheimers sjukdom.
Ett av kännetecknen för Alzheimers sjukdom är de så kallade tau-trasslarna. Tau är ett protein som finns i nervcellernas axoner.
Mer specifikt hjälper tau till att bilda mikrotubuli - väsentliga strukturer som transporterar näringsämnen i nervceller.
I en frisk hjärna hjälper tau-proteinet att dessa mikrotubuli förblir raka och starka. Men i Alzheimers kollapsar tau i aggregat som kallas trassel. När detta händer kan mikrotubuli inte längre upprätthålla transporten av näringsämnen och andra väsentliga ämnen i nervcellerna, vilket så småningom leder till celldöd.
Hur giftigt och skadligt dessa tau-tanglar kan vara och hur långt de kan spridas beror på deras längd. Hittills visste forskare dock inte varför vissa taufläckar är längre än andra i Alzheimers, eller hur dessa aggregat växer så länge i första hand.
Men nu har forskare vid Ohio State University i Columbus tagit fram en matematisk modell som har hjälpt dem att förklara vilka biologiska processer som ligger bakom bildandet av tau-trassel.
Den nya forskningen, utförd av Carol Huseby, Jeff Kuret och Ralf Bundschuh, förklarar hur trasselarna växer och når olika längder.
Hur tau fibriller förlängs
Huseby och kollegor började med en grundläggande tvåstegsmodell för tau-aggregering. Steg ett består av två tau-proteiner som långsamt binder ihop och steg två innefattar ytterligare tau-molekyler som fäster sig vid de två proteinerna.
Forskarna utvidgade denna basmodell för att inkludera ytterligare sätt på vilka taufibriller beter sig. Forskare har tidigare beskrivit fibriller som "de trassliga fläckarna."
Den ändrade modellen förutspådde att tau-proteinet skulle bryta ner i flera korta fibriller. Men forskarna visste att under mikroskopet avslöjar tau-trassel långa fibriller, inte korta.
Så i ett försök att förklara skillnaden mellan vad modellen förutspådde och den mikroskopiska verkligheten undrade forskarna om kortare fibriller förenades för att bilda långa fibriller, på liknande sätt som hårförlängningar.
Ytterligare experiment där forskarna märkte tau fibriller med fluorescerande färger avslöjade att långa fibriller faktiskt bestod av kortare, annorlunda färgade fibriller som hade gått samman i ändarna.
Enligt författarnas kunskap visar dessa resultat för första gången att taufibriller kan växa i storlek genom att tillsätta mer än bara ett enda protein åt gången. Snarare kan kortare fibriller fästas vid varandra, vilket förlänger en fibril snabbare.
Studie medförfattare Kuret förklarar att resultaten kan belysa hur tau - och implicit själva sjukdomen - kan spridas från en cell till en annan. När en lång fibril är "uppdelad i små bitar kan de diffundera, vilket underlättar deras rörelse från cell till cell", säger han.
Dessutom säger forskarna att resultaten hjälper till att belysa hur taufibriller kan växa till hundratals nanometer långa. Sådan kunskap kan också leda till en ny klass av läkemedel, vilket kan hindra tau från att aggregera.
I framtiden planerar forskarna att ändra sin modell för att ta hänsyn till de många nyanser som gör tau-proteinet så komplext. Till exempel använde denna serie experiment endast en typ av tau, men det finns sex isoformer av proteinet. Dessutom kan kemiska processer, såsom fosforylering, ytterligare förändra proteinets struktur.
