Vad gör aggressiv hjärncancer "odödlig?"
En ny studie har upptäckt vad som gör glioblastomceller så elastiska och svåra att förstöra. Resultatet kan leda till mer effektiva, riktade behandlingar i framtiden, hävdar forskarna.
Forskare från University of California, San Francisco har nyligen undersökt varför en mycket aggressiv och ofta behandlingsresistent typ av hjärncancer, kallad glioblastom, är ”odödlig”.
De förklarar att allt börjar med en mutation i TERT initiativtagare, som påverkar när TERT genen aktiveras.
TERT är en av generna som kodar för telomeraskomplexet.
Aktiviteten hos telomeras, ett specialiserat protein, är viktig när det gäller att reglera längden på telomerer. Dessa är strukturer som "lockar" ändarna på kromosomer, eller molekyler som finns i kärnorna i de flesta celler, som bär genetisk information.
Telomererns roll är att stoppa DNA-material som finns i kromosomerna från att rivas ut. Men varje gång en cell delar sig blir telomerer kortare och kortare tills de inte längre fungerar. Detta avgör också slutet på en cells liv.
Telomeras fungerar genom att förlänga telomerer, vilket säkerställer en cells livslängd. Ändå är telomeras normalt aktivt i mycket få celler; vanligtvis stamceller från mänskliga embryon, vilket gör att de kan fortsätta växa och utvecklas i livmodern.
Forskarna förklarar att cellerna i många typer av cancer kan imitera mekanismen för stamceller tack vare mutationer i TERT gen, vilket gör att de kan fortsätta leva under en obestämd tidsperiod.
De tillägger emellertid att nya studier har påpekat att över 50 typer av cancer kan få tillgång till "odödlighet" inte genom mutationer i TERT gen, men genom mutationer av TERT promotorer - och glioblastom är en av dem.
En invecklad mekanism för överlevnad
I sin nya studie - vars resultat nu visas i tidskriften Cancercell - forskarna observerade det TERT promotormutationer i glioblastom beror på förekomsten av en specifik komponent i GABP-proteinet, en typ av protein som spelar en nyckelroll i cellfunktionen.
Arbeta med celler härrörande från humant glioblastom identifierade seniorstudieförfattaren Joseph Costello och hans team en egenhet: GABP-proteinet som aktiverar det muterade TERT promotorer i hjärncancer har en underenhet som heter GABP-ß1L.
Costello och kollegor fann att om de tog bort GABP-ß1L från tumörceller med avancerad genredigeringsmetod och transplanterade dem till möss, saktade det tumörtillväxten avsevärt. Samtidigt när GABP-ß1L avlägsnades från friska celler hos gnagare verkade detta inte påverka deras normala funktion.
”Dessa resultat,” förklarar Costello, “antyder att ß1L-underenheten är ett lovande nytt läkemedelsmål för aggressivt glioblastom och potentiellt många andra cancerformer med TERT promotormutationer. ”
Forskarna noterade också att mutationerna som ses i TERT promotor vid glioblastom tillåter GABP att binda till promotorn och därför aktivera den. De tillägger dock att ingenting som detta någonsin händer i friska celler. "Det här var verkligen intressant för oss", säger Costello och tillägger:
"Du kan inte skapa ett läkemedel för att inrikta sig på en promotor själv, men om vi kunde identifiera hur GABP var bindande för den muterade promotorn i dessa cancerformer kan vi ha ett anmärkningsvärt kraftfullt nytt läkemedelsmål."
I framtiden syftar teamet till att utveckla en typ av läkemedel som kommer att kunna ta bort GABP-ß1L på liknande sätt som genredigering, för att sakta ner utvecklingen av normalt aggressiva tumörer.
”I teorin är vad vi har nu ett terapeutiskt mål som inte är det TERT själv, men en nyckel till TERT strömbrytare som inte är nödvändig i normala celler. Nu måste vi designa en terapeutisk molekyl som skulle göra samma sak, konstaterar Costello.
Han och hans kollegor bedriver för närvarande forskning för att nå detta terapeutiska mål i laboratorierna i ett företag som grundades av seniorforskaren. För detta har de samarbetat med GlaxoSmithKline, ett läkemedelsföretag.
