Hur blodflödet hjälper cancer att spridas
Metastaser är spridningen av cancer till andra delar av kroppen och den främsta anledningen till att sjukdomen är så allvarlig. Nu avslöjar helt ny forskning att blodflödet är en nyckelfaktor i denna process.
I en artikel som nu har publicerats i tidskriften Utvecklingscell, forskarna - som är från National Institute of Health and Medical Research i Frankrike - beskriver sina tester på zebrafiskar och människor.
Experimenten bekräftade att blodflödet påverkar de platser där migrerande cancerceller "arresteras" i blodkärlen.
De beskriver också hur dessa cancerceller går ut genom blodkärlets väggar och sätter upp sekundära tumörställen.
”En långvarig idé på fältet”, förklarar seniorstudentförfattaren Dr. Jacky G. Goetz, chef för laboratoriet vid universitetet i Strasbourg i Frankrike - där studien genomfördes - “är att arrestering utlöses vid cirkulation av tumörceller hamna i kapillärer med mycket liten diameter helt enkelt på grund av storleksbegränsningar. ”
Men som Dr. Goetz förklarar visar deras resultat att "fysisk begränsning" inte är den enda drivkraften för metastaser, eftersom "blodflödet har en stark inverkan på att låta tumörcellerna etablera vidhäftning med kärlväggen."
Metastas och dess viktigaste steg
Metastas är processen genom vilken tumörceller avgår och migrerar från sina primära platser och reser genom lymfsystemet eller blodomloppet för att etablera sekundära eller metastaserande tumörer i avlägsna delar av kroppen.
Metastasering är en ledande orsak till cancerdöd och av "primär betydelse i prognosen för cancerpatienter."
Det är en komplex process och fortsätter som en sekvens av steg, som alla måste slutföras för att den sekundära tumören ska blomstra. Stegen, känd som den "metastatiska kaskaden", fortsätter enligt följande:
- invaderar närliggande frisk vävnad
- korsar väggarna i angränsande blodkärl och lymfkörtlar
- reser genom blodomloppet eller lymfsystemet till avlägsna delar av kroppen
- arresterar i avlägsna, små blodkärl eller kapillärer, invaderar deras väggar och passerar över i den omgivande friska vävnaden
- sådd ut en livskraftig, liten tumör i den friska vävnaden
- generera en särskild blodtillförsel genom att växa nya blodkärl för att mata den nya tumören
Den nya studien avser det fjärde steget, i vilket cirkulerande tumörceller arresteras i en kapillär och korsar genom endotelet, eller barriären av celler som leder kärlväggarna, in i den omgivande vävnaden.
Studien utforskar ”mekaniska signaler” i blodet
I deras studiepapper förklarar författarna att "väldigt lite är känt om hur [cirkulerande tumörceller] arresterar och vidhäftar endotelet i små kapillärer och lämnar blodomloppet genom att korsa kärlväggen."
Ett område som är särskilt oklart, tillägger de, är "rollen som spelas av mekaniska signaler i blodet" under detta steg.
För sin studie utvecklade forskarna ”ett original experimentellt tillvägagångssätt” där de taggade och följde cirkulerande tumörceller när de färdades genom blodkärlen i zebrafiskembryon. Modellen tillät dem också att variera och mäta blodflödet i kärlen.
Resultaten visade att platserna i blodkärlen där de cirkulerande tumörcellerna slutar resa är nära kopplade till flödeshastigheter.
Författarna noterar att "tröskelhastighetsvärdet för effektiv vidhäftning [...] sträcker sig från 400 till 600 [mikrometer per sekund]."
”Endotelceller krullade runt tumörceller”
Teamet fann också att blodflödet är viktigt för "extravasation", den process genom vilken tumörcellerna lämnar blodkärlen.
Detta var tydligt i timelapse-avbildning som visade att endotelceller "krullade" sig runt de arresterade tumörcellerna i zebrafiskembryonens blodkärl.
”Blodflödet vid detta steg är viktigt. Utan flöde sker inte endotelrenovering. Du behöver ett visst flöde för att hålla endotelet aktivt så att det kan moderniseras runt tumörcellen. ”
Dr. Jacky G. Goetz
Forskarna kom till samma resultat när de observerade utvecklingen av hjärnmetastaser hos möss.
För detta experiment använde de en bildteknik som kallades intravital korrelativ mikroskopi, som kombinerar levande cellmodeller med elektronmikroskopi så att dynamiken kan observeras i ett levande djur.
Flödeskontroller plats, uppkomst av andra tumören
Slutligen bekräftade laget resultaten genom att observera sekundära tumörer i hjärnan hos 100 mänskliga patienter, vars primära tumörer var i olika delar av kroppen.
Som med zebrafiskmodellen använde de en bildteknik för att kartlägga platserna för sekundära tumörer.
När de slog samman hjärnmetastaskartan med en blodflödeskarta för en frisk kontrollpatient fann forskarna att den matchade det de hittade i zebrafiskmodellen, vilket bekräftade att sekundära tumörer föredrar att växa i områden där blodflödet ligger inom ett visst intervall. .
Författarna drar slutsatsen att deras resultat avslöjar att blodflödet inte bara kontrollerar platsen utan också uppkomsten av "metastatisk utväxt".
De vill nu utforska sätt att blockera endotelrenovering runt den cirkulerande tumörcellen som ett sätt att störa dess utgång i omgivande vävnad. En sådan prestation kan förhindra att metastaser fullföljer de steg som är nödvändiga för en framgångsrik tillväxt av en sekundär tumör.
