Att stänga av detta enzym reverserade prediabetes hos möss
Att rikta kroppens ceramidkemi på ett subtilt sätt kan leda till utvecklingen av säkra nya behandlingar för typ 2-diabetes, hjärtsjukdomar och andra metaboliska tillstånd.
Detta var förslaget som forskare gjorde efter att ha upptäckt att de kunde vända prediabetes hos möss med fetma genom att tysta ett enzym som är ansvarigt för det sista steget i ceramidproduktion.
Deaktivering av enzymet, kallat dihydroceramid desaturas 1 (DES1), sänkte nivåerna av ceramid i kroppen, noterade de i en nyligen Vetenskap papper om deras arbete.
Att stänga av DES1 hindrade också möss på en diet med hög fetthalt från att utveckla fettlever och insulinresistens. Dessa två tillstånd är främsta riskfaktorer för hjärtsjukdomar och diabetes.
DES1 styr omvandlingen av dihydroceramid till ceramid med en liten kemisk förskjutning av två väteatomer. Denna subtila förändring infogar effektivt en "dubbelbindning i ryggraden" i lipidmolekylen.
Tidigare undersökningar hade redan föreslagit att minskning av ceraminnivåer potentiellt skulle kunna vända metabolisk sjukdom och diabetes. De metoder som de använde skulle dock leda till allvarliga biverkningar.
”Ceramider som nästa kolesterol”
Den nya studien tar forskningen i en mer lovande terapeutisk riktning. Det föreslår att det kan vara möjligt att minska ceramidnivåerna på ett säkert sätt med en liten, väl anpassad tweak till ceramidproduktionsprocessen.
"Vårt arbete", säger studieförfattare professor Scott A. Summers, avdelningsordförande för näring och integrativ fysiologi vid University of Utah i Salt Lake City, "visar att ceramider har en inflytelserik roll i metabolisk hälsa."
"Vi tänker på ceramider som nästa kolesterol", tillägger han.
Forskare hittar fortfarande hur sänkning av ceramiderna påverkar kroppen. Det finns dock bevis, hävdar professor Summers, en koppling mellan ceramider och metabolisk sjukdom.
Han säger att vissa läkare redan gör tester av ceramidnivåer som ett sätt att bedöma människors risk för hjärtsjukdom.
"Ceramider bidrar till lipotoxiciteten som ligger till grund för diabetes, leversteatos [fettlever] och hjärtsjukdomar", noterar författarna till den nya studien.
Om ceramider kan orsaka sjukdomar, vilket syfte tjänar de i kroppen? Forskarna undersökte denna fråga genom att bedöma ceramids inverkan på ämnesomsättningen.
Ceramide fördelar och nackdelar
I en 2013-studie av DES1 och ceramider diskuterade professor Summers och hans medförfattare hur fetma kan öka risken för metabolisk sjukdom och hur ceramider bidrar.
Teorin är att hos människor med fetma får kroppens vävnader ett överflöd av lipider som de inte kan lagra, och detta leder till en uppbyggnad av "fett-härledda molekyler som försämrar vävnadsfunktionen."
Summers och hans kollegor upptäckte att ceramider utlöste ett antal processer som ökar fettlagringen i celler. Dessutom stör de cellernas förmåga att få energi från socker eller glukos.
Lipiderna bromsar också bearbetningen av fettsyror. De gör detta på två sätt: genom att få levern att lagra fler fettsyror och genom att minska fettförbränning i vävnader.
Ceramider har också andra funktioner. En av dessa är att stärka cellväggarna.
Prof. Summers föreslår därför att eftersom ökad fettlagring ökar ceramidnivåerna, verkar det som om ceramider har en roll när det gäller att skydda cellerna från att brista under tider av mycket, när kroppen ökar sina fettförråd.
I fallet med fetma verkar emellertid ceramid ta rollen som en giftig lipid.
Överviktiga möss hade förbättrad metabolisk hälsa
I den senaste studien sänkte forskarna ceramidnivåerna hos möss genom att stänga av det sista steget i ceramidsyntes. För att åstadkomma detta genetiskt konstruerade möss där de kunde stänga av genen för DES1 hos vuxna djur.
De utvecklade två sätt att stänga av DES1: globalt och selektivt. I det globala tillvägagångssättet tystade de DES1 i hela kroppen. I det selektiva tillvägagångssättet stängde de av enzymet på selektiva platser, såsom i levern eller fettcellerna.
När de stängde av DES1 för att sänka ceramider i extremt överviktiga möss med insulinresistens och fettlever, fann de att båda metoderna fungerade. Djurens metaboliska hälsa förbättrades, även om de förblev överviktiga.
Deras lever blev av med fett, och deras insulin- och glukosrespons var lika skarpa som hos friska, magra möss. Efter två månaders observation förblev djuren vid god hälsa.
Summers förklarar att även om mössen inte tappade någon vikt hade deras kroppar förändrat sättet att de bearbetade näringsämnen.
I en annan uppsättning experiment fann teamet att minskningen av ceramidnivåerna innan de placerade mössen på dieter med hög fetthalt hindrade djuren från att gå upp i vikt och utveckla insulinresistens.
"Vi har identifierat en potentiell terapeutisk strategi som är anmärkningsvärt effektiv och understryker hur komplexa biologiska system kan påverkas djupt av en subtil förändring i kemin."
Professor Scott A. Summers
