Forskare upptäcker anti-aging potential i gamla läkemedel
Kliniska prövningar pågår för att testa om rapamycin, ett läkemedel som har fungerat som en immunsuppressor i årtionden, också kan behandla cancer och neurodegeneration. Forskare är också intresserade av att utforska dess egenskaper mot åldrande.
Rapamycin får sitt namn från Rapa Nui, den infödda termen för påskön. På 1960-talet åkte forskare till ön på jakt efter nya antimikrobiella medel. De fann att öns jord innehåller bakterier som innehåller "en förening med anmärkningsvärda antisvamp-, immunsuppressiva och antitumöregenskaper."
Under många år har forskare trott att rapamycin utövar det mesta av sin effekt genom att blockera det lämpligt namngivna mekanistiska målet för rapamycin (mTOR). Men de misstänkte också att läkemedlet kan fungera genom mer än bara denna cellsignaleringsväg.
Nu, genom att avslöja ett andra cellmål för rapamycin, erbjuder en nyligen genomförd studie värdefull insikt i läkemedlets potential som ett neuroskyddande, anti-aging-medel.
Det andra målet är ett protein som kallas transient receptor potential mucolipin 1 (TRPML1). Inriktning på TRPML1 verkar främja en återvinningsprocess som stoppar celler som täpps till med avfall och felaktiga proteiner.
Ackumulering av felaktiga proteiner i celler är ett kännetecken för åldrande. Det är också ett kännetecken för Alzheimers, Parkinsons och andra neurodegenerativa sjukdomar.
Studien är forskarnas arbete vid University of Michigan i Ann Arbor och Zhejiang University of Technology i Kina. De rapporterar sina resultat i ett nyligen PLOS-biologi papper.
Huvudstudieutredaren är Haoxing Xu, som övervakar ett laboratorium vid institutionen för molekylär, cellulär och utvecklingsbiologi vid University of Michigan.
"Identifieringen av ett nytt mål för rapamycin ger en inblick i att utveckla nästa generation av rapamycin, vilket kommer att ha en mer specifik effekt på neurodegenerativ sjukdom", säger co-lead studieförfattare Wei Chen, som arbetar i Xus laboratorium.
Rapamycin och autofagi
Sedan upptäckten av rapamycin har dess olika användningsområden som immunsuppressor utvidgats från att förhindra immunavstötning av organtransplantationer till beläggning av stentar som stöder öppna kransartärer.
Food and Drug Administration (FDA) har också godkänt flera rapamycinderivat, eller ”rapalogs”, för kliniska prövningar för att utvärdera deras effektivitet när det gäller att rikta cancerceller och behandla neurodegenerativa sjukdomar. Dessutom har studier på däggdjur, flugor och andra organismer visat att rapamycin kan förlänga livslängden.
När rapamycin blockerar mTOR stoppar det celltillväxten. Det är därför läkemedelsutvecklare är intresserade av dess potential som ett anticancermedel eftersom okontrollerad tillväxt av celler är ett primärt inslag i cancer.
Men blockering av mTOR sätter också autofagi i rörelse. Autophagy är en annan cellprocess som rensar bort och återvinner skadade cellkomponenter och proteiner som har fel form och som inte fungerar korrekt.
Autophagy beror på cellåtervinningsfack som kallas lysosomer för att bryta ner avfallet i molekylära byggstenar som cellen kan använda igen.
"Lysosomens huvudsakliga funktion är att bibehålla cellens hälsosamma tillstånd eftersom det bryter ned de skadliga grejerna i cellen", förklarar författare Xiaoli Zhang, som också arbetar i Xus laboratorium.
"Under stressförhållanden," tillägger hon, "autofagi kan leda till [...] cellöverlevnad genom att förnedra dysfunktionella komponenter och tillhandahålla byggstenar för celler, såsom aminosyror och lipider."
TRPML1 och lysosomer
TRPML1 är ett protein som sitter på ytan av lysosomer och fungerar som en kanal för kalciumjoner. Den förmedlar signaler som styr funktionen av lysosomer.
Teamet använde en "lysosom patch clamp" för att undersöka rollen för TRPML1. Denna mycket sofistikerade teknik gör det möjligt för forskare att observera kanalens funktion. Teamet använde kulturer av däggdjurs- och mänskliga celler i sin studie.
Med hjälp av patchklämman kunde teamet visa att rapamycin kunde öppna TRPML1-kanalen i cellens lysosomer oberoende av mTOR. Det spelade ingen roll om mTOR var aktiv eller inaktiv; effekten var densamma.
Forskarna fann också att rapamycin inte kunde utlösa autofagi i celler som saknade TRPML1. Detta visade att rapamycin behövde TRPML1 för att förbättra autofagin.
Författarna drar slutsatsen att "identifiering av TRPML1 som ett ytterligare [rapamycin] -mål, oberoende av mTOR, kan leda till en bättre mekanistisk förståelse av [rapamycins] effekter på cellulär clearance."
"Vi tror att lysosomalt TRPML1 kan bidra avsevärt till de neuroskyddande och anti-aging effekterna av rapamycin", säger Chen.
”Utan denna kanal får du neurodegeneration. Om du stimulerar kanalen är det neurodegeneration. ”
Haoxing Xu
