'Naturligt insekticid' dödar avancerade prostatacancerceller
Ett av kännetecknen för avancerad prostatacancer är en felaktig PTEN-tumörundertryckningsgen. Nu, efter screening av föreningar för deras effekt på celler som saknar PTEN, har forskare upptäckt att en naturlig insekticid som kallas deguelin kan döda sådana celler genom att störa deras energiförsörjning.
Deguelin tillhör en klass läkemedel som kallas mitokondriella hämmare. Läkemedlen blockerar mitokondriernas verkan.
Mitokondrier är de små facken inuti celler som omvandlar glukos i cellen till molekyler av adenosintrifosfat (ATP), som fungerar som energienheter för att driva de olika funktionerna i cellen.
Forskare vid Cold Spring Harbour Laboratory i New York fann att behandling av celler som saknar PTEN med vissa typer av mitokondriella hämmare orsakade att cellerna använde glukos från sin omgivning för att göra ATP och sedan transporterade det in i mitokondrier för att bevara dem.
Det är som om celler utan PTEN, förklarar studieledare Lloyd Trotman, professor vid Cold Spring Harbour Laboratory, att "konsumera stora mängder glukos" för att hjälpa deras mitokondrier att överleva. De gör detta till en punkt där de får slut på bränsle och dör.
Forskarna beskriver sitt arbete - som inkluderade användningen av en genetisk musmodell av metastaserad prostatacancer som utvecklades av Prof. Trotmans grupp - i en artikel som nu publiceras i tidskriften Cellrapporter.
De föreslår att deras resultat visar att vissa mitokondriella hämmare som deguelin - och en annan som de identifierade kallas rotenon - kan döda prostatacancerceller i rätt dos utan att skada friska celler.
Men de noterar också att tidpunkten och förhållandena måste vara helt rätt - till exempel skulle läkemedlet inte fungera om glukosnivåerna är höga.
"Förhoppningen är," förklarar professor Trotman, "att noggrant anpassad administrering av dessa läkemedel kan skapa ett mycket bättre fönster för selektiv dödande."
Prostatacancer och tumörundertryckare
Efter hudcancer är prostatacancer den vanligaste cancern hos män i USA, där uppskattningsvis 161 360 människor upptäckte att de hade sjukdomen 2017.
I de allra flesta fall diagnostiseras prostatacancer innan sjukdomen har börjat spridas. Medan cancer är i detta lokaliserade tillstånd är det mycket lättare att behandla och 5-års överlevnadsgraden är nära 100 procent.
Men när cancern har blivit metastaserad - det vill säga den har spridit sig och satt upp nya tumörer i andra delar av kroppen - är det mycket svårare att behandla.
För män som diagnostiserats med metastaserad eller avancerad prostatacancer är den genomsnittliga 5-åriga överlevnadsgraden 29 procent.
I sin studiepapper noterar författarna att ett ”kännetecken för avancerad prostatacancer” är att två tumörsuppressorgener - PTEN och p53 - inte fungerar korrekt eftersom de är muterade.
När tumörundertryckningsgener fungerar ordentligt "saktar de ner celldelningen", reparerar brutet DNA och utlöser programmerad celldöd.
Felaktiga tumörundertryckande gener å andra sidan misslyckas med att utföra dessa funktioner och ger upphov till felaktiga celler som kan växa okontrollerat och orsaka cancer.
Deguelin stoppade utvecklingen av cancer
Prof. Trotman och kollegor föreslår att, av de 3 miljoner män i USA som har prostatacancer, "ungefär 100 000 bär cancer med co-mutation av [PTEN och p53]."
Detta "uppmanade" dem att leta efter läkemedel som kan fungera specifikt mot prostatacancer som bär muterad PTEN och p53.
Men eftersom "flera studier" har visat att endast förlust av p53 inte ger upphov till prostatacancer, bestämde de sig för att fokusera på PTEN.
Forskarna inledde studien med att köra en serie experiment med celler med och utan PTEN.
De fann att deguelin hade kapacitet att döda båda typerna av celler, men den dos som krävs för att döda celler med PTEN (den normala cellmodellen) var 500 gånger högre än den dos som krävs för att döda celler utan PTEN (cancercellmodellen).
De upptäckte också att läkemedlet hade en mycket starkare effekt på cellerna utan PTEN eftersom deras mitokondrier konsumerade ATP "istället för att producera det."
"Det är exakt motsatsen", säger professor Trotman, "av vad mitokondrier ska göra. Mitokondrier ska generera ATP för resten av cellen. ”
Slutligen, när de sedan testade deguelin i sin musmodell av "dödlig" metastatisk prostatacancer, fann forskarna att det stoppade cancern.
Läkemedlet kräver låga glukosnivåer
Forskarna föreslår att den "sårbarhet" som deras resultat har identifierat i PTEN-bristceller kan bana väg för "mycket selektiv inriktning på obotlig" prostatacancer med hjälp av mitokondriella hämmare.
Metformin, det allmänt ordinerade diabetesläkemedlet, är också en mitokondriell hämmare och testas redan i kliniska prövningar som en anti-cancerbehandling.
Författarna noterar att i fallet med prostatacancer verkar behandling med metformin minska sjukdödsfall men inte förekomst.
"Detta antyder," tillägger de, "att metformin företrädesvis kan riktas mot aggressiv [prostatacancer]," och det finns för närvarande försök som försöker ta reda på detta. De föreslår att deras nya resultat "bidrar till dessa ansträngningar."
De noterar emellertid att deras studie också antyder att en av de förutsättningar som är nödvändiga för att mitokondriella hämmare ska ha "maximal selektiv dödande" är "utarmning av tumörcellsglukosförsörjning."
Detta skulle indikera behovet av ett behandlingsscenario som är motsatt det för diabetes, där metformin tas strax efter en måltid när blodsockernivån är hög.
Författarna drar slutsatsen:
"Våra resultat antyder istället att större selektivitet kan uppnås om läkemedel ges när blodsockernivån är låg."
