Inflammation driver tau-skador vid Alzheimers
Forskare har hittat en inflammationsmekanism som verkar spela en nyckelroll i bildandet av de giftiga tau-proteinerna som kännetecknar Alzheimers och andra hjärnsjukdomar.
Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens hos äldre vuxna. Andra former inkluderar vaskulär, Lewy kropp och frontotemporal demens (FTD).
Uppskattningar från National Institute of Aging, som är ett av National Institutes of Health (NIH), antyder att mer än 5,5 miljoner människor i USA har demens på grund av Alzheimers sjukdom.
Den nyligen upptäckta mekanismen involverar ett proteinkomplex som kallas NLRP3-inflammasomen.
Tidigare forskning hade redan identifierat den stora molekylens viktiga roll för att utlösa inflammatoriska ämnen från dess placering i immunceller i hjärnan.
I den nya studien ledde forskare från det tyska centrumet för neurodegenerativa sjukdomar (DZNE) och universitetet i Bonn, båda i Tyskland, en internationell grupps undersökning av NLRP3-inflammasomen vid Alzheimers sjukdom och FTD.
De testade hjärnprover efter döden från personer med och utan FTD. De använde också odlade hjärnceller och möss med karakteristiska hjärnegenskaper av Alzheimers och FTD.
Den ledande utredaren var Michael T. Heneka, professor vid universitetet i Bonn och chef för dess avdelning för neurodegenerativa sjukdomar och gerontopsykiatri.
Prof. Heneka är också seniorförfattare till en nyare Natur artikel om de nya resultaten.
I det studietidningen beskriver han och hans kollegor hur tau-protein omvandlas under påverkan av inflammationsprocesser från hjärnans immunsystem.
En av funktionerna som tau-proteiner utför i friska hjärnor hjälper till att stabilisera nervcellens eller neuronens skelett.
Men i Alzheimers och FTD genomgår tau-proteiner kemiska förändringar som får dem att komma bort från cellskelettet och hålla sig till varandra istället. Utan mekanisk stabilitet försvinner cellen så småningom.
Hyperfosforylering
Det som får tau-proteinerna att lossna från cellställningarna och hålla fast vid varandra är en process som kallas hyperfosforylering som förändrar den kemiska sammansättningen och beteendet hos proteinmolekylerna.
Fosforylering är en nyckelregulator för proteinaktivitet i celler. Det innebär tillsats och avlägsnande av fosfatgrupper (PO4) på proteinmolekylen.
Hyperfosforylering betyder att proteinmolekylen är mättad med tillsatta fosfatgrupper (PO4). I detta tillstånd kan proteinet bete sig på ett helt annat sätt än normalt.
De nya resultaten avslöjar att NLRP3-inflammatoren utlöser enzymerna som mättar tau-proteinerna med fosfat i den utsträckning att de lossnar från cellskelettet och bildas till klumpar.
"Det verkar som att inflammatoriska processer som medieras av inflammasomen är av central betydelse för de flesta, om inte alla, neurodegenerativa sjukdomar med tau-patologi", säger professor Heneka.
Teamet föreslår att mekanismen är särskilt relevant för Alzheimers sjukdom. Det finns två kännetecken vid Alzheimers sjukdom: toxiska plack av beta-amyloidprotein som bildas mellan hjärnceller och trassel av klumpat tauprotein som bildas inuti cellerna.
Dessutom börjar beta-amyloida plack bildas under de tidiga stadierna av Alzheimers, innan tau-proteinerna börjar klumpa sig.
Tidigare arbete av några av teamet hade redan inblandat NLRP3-inflammasomen som en promotor för ackumulering av beta-amyloider.
Länken saknas mellan beta-amyloid och tau
Att sammanföra de två uppsättningarna av upptäckter avslöjar att NLRP3-inflammasomen är en vanlig faktor i bildandet av beta-amyloidplack och tau-trassel.
"Våra resultat stöder den amyloida kaskadhypotesen för utveckling av Alzheimers", förklarar professor Heneka.
"Enligt denna hypotes," fortsätter han, "leder avsättningar av [beta-amyloid] till slut till utvecklingen av taupatologi och därmed till celldöd."
Han föreslår att inflammasomen är den ”avgörande saknade länken” som överbryggar sjukdomsprocesserna av beta-amyloid och tau. "Det passerar stafettpinnen, så att säga", säger han.
Teamet föreställer sig dessa resultat som leder till nya sätt att behandla Alzheimers och FTD genom att rikta tau-transformationsprocessen.
Prof. Heneka anser att det bör vara möjligt att utveckla läkemedel som riktar sig mot patologin genom att förändra immunsvaret.
”Med utvecklingen av tau-patologi minskar de mentala förmågorna mer och mer. Därför, om tau-patologi skulle kunna innehålla, skulle detta vara ett viktigt steg mot en bättre terapi. ”
Professor Michael T. Heneka
