Hur kan vi göra bättre cancerläkemedel? Studie belyser
Forskning publicerad i Cellkemisk biologi använder en ny metod för att belysa hur läkemedel binder till ett nytt cancermål.
Att döda celler är inte svårt. Att döda cancerceller medan friska celler är intakta är dock en annan sak.
Jakten på cancerläkemedel som specifikt stänger av enzymer som tillåter cancerceller att överleva men inte orsakar kaos i friska vävnader pågår.
Forskare från Uppsala universitet och Karolinska institutet i Stockholm, båda i Sverige - tillsammans med kollegor vid University of Oxford i Storbritannien - kan ha gjort just det genom att utveckla en ny teknik som visar hur läkemedel hämmar det nya cancermålet dihydroorotatdehydrogenas ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. Berättade en biträdande professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet Medicinska nyheter idag om teamets forskning.
"Möjligheten att selektivt döda cancerceller samtidigt som man lämnar frisk vävnad opåverkad upptäcktes nyligen av Sonia Lains laboratorium [... vid] Karolinksa Institute som identifierade DHODH-hämmare i en opartisk skärm [...] för bred anticanceraktivitet", sa han.
Men att studera vilka läkemedel som effektivt stänger av membranbundna proteiner, som DHODH, är tekniskt mycket utmanande. Teamet var tvungen att utveckla en ny teknik för att övervinna dessa svårigheter.
Kemi och datasimulering
DHODH är ett enzym som ligger i mitokondriernas membran, cellernas kraftverk. Här är det involverat i syntesen av nya byggstenar för DNA, den genetiska koden. Denna process är avgörande för celldelning, och det har visat sig att det effektivt dödar bröstcancerceller att stänga av det.
Med hjälp av en kemisk teknik som kallas nativ masspektrometri tillät forskargruppen att bestämma vilka molekyler som binder till DHODH.
Forskare testar ofta nya läkemedelsföreningar på enzymer efter att de har isolerats från celler. Emellertid innehåller cellmembran en mängd olika lipider - eller fettmolekyler - så Prof. Landreh och hans kollegor studerade DHODH i kombination med lipider från mitokondrier.
Teamets resultat visar att det potentiella brequinar för cancerläkemedel hämmar DHODH mycket starkare i närvaro av lipider.
"Till vår förvåning såg vi att ett läkemedel verkade binda bättre till enzymet när lipidliknande molekyler var närvarande", säger professor Landreh.
Därefter kommer Erik Marklund, Ph.D. - från Institutionen för kemi vid Uppsala universitet - och hans team använde molekylära dynamiska simuleringar för att visa hur dessa interaktioner mellan DHODH, lipider och brequinar äger rum.
Läkemedlet efterliknar naturligt substrat
Koenzymet Q10 aktiverar DHODH. Marklunds analys visade hur Q10 binder till DHODH: lipider behövs för att stabilisera interaktionen mellan de två partnerna.
”Våra simuleringar visar att enzymet använder några lipider som ankare i membranet. När man binder till dessa lipider viks en liten del av enzymet till en adapter som gör att enzymet kan lyfta sitt naturliga substrat ur membranet, förklarar Marklund.
"Det verkar som om läkemedlet, eftersom det binder på samma plats, utnyttjar samma mekanism", tillägger han.
I tidningen rekommenderar han vidare att DHODH-hämmare ska utformas för att specifikt dra nytta av denna interaktion mellan enzymet och lipiderna.
Kommentar till effekterna av forskningen säger medförfattare professor Sir David Lane från Karolinska Institutet: "Studien hjälper till att förklara varför vissa läkemedel binder olika till isolerade proteiner och proteiner som finns i cellerna."
"Genom att studera de ursprungliga strukturerna och mekanismerna för cancermål kan det bli möjligt att utnyttja deras mest distinkta funktioner för att utforma nya, mer selektiva terapier."
Prof. Sir David Lane
Hur planerar laget att använda denna upptäckt i kampen mot cancer?
"Gruppen syftar nu till att utnyttja DHODHs specifika membranbindningsförmåga för att bättre skräddarsy sina hämmare för att möjliggöra mer specifik hämning av enzymet i cancerceller." Berättade professor Landreh MNT.
