'DNA-origami' hanterar multiresistenta cancerceller
Ett DNA-verktyg som kombinerar genterapi med kemoterapi kan vara ett nytt lovande sätt att besegra multiresistenta cancerceller.
Verktyget är en "skräddarsydd DNA-nanoplatform" som kan bära kemoterapi-läkemedel i riktade cancerceller samtidigt som cellernas läkemedelsresistensgener tystas.
Tekniken är forskarnas arbete vid National Center for Nanoscience and Technology i Peking, Kina.
En ny artikel i tidskriften Angewandte Chemie International Edition ger en detaljerad redogörelse för hur teamet utvecklade och testade DNA-nanoplatformerna.
Läkemedelsbehandlingar har förbättrat överlevnadsgraden och livskvaliteten avsevärt för personer med cancer.
Det finns dock många fall där cancer reagerar bra på behandlingen först men sedan återkommer eller kommer tillbaka på grund av läkemedelsresistens.
Läkemedelsutflöde
Forskare har identifierat flera cellmekanismer som möjliggör eller främjar läkemedelsresistens vid cancer.
En av dessa är ”läkemedelsutflöde”, en process där transportproteiner pumpar läkemedel ut ur cellkroppen genom dess membran. Utströmningsmekanismer finns "i alla levande celler", inte bara cancerceller.
Till exempel har celler i tarmväggarna ett överflöd av transportörproteiner som pumpar läkemedel och andra skadliga ämnen tillbaka mot matsmältningsorganet.
Tack vare omfattande forskning vet forskare nu mycket om rollen som utflödesmekanismer och transportproteiner vid utveckling av läkemedelsresistens vid cancer.
Ett av de första transportörproteinerna som de identifierade var ett som kodas av Multi-Drug Resistance Gen 1 (MDR1).
Studier har också visat att när vissa organ blir cancerösa börjar deras vävnader uttrycka sig MDR1 starkare.
I synnerhet en studie upptäckte att behandling med det potenta cancerläkemedlet doxorubicin ökade uttrycket av MDR1 i cancerceller men inte friska lungceller.
Cellinriktning och genavstängning
Därför, även om ett läkemedel kan vara mycket bra för att döda cancerceller, kommer cellerna inte att vara inne i cellen tillräckligt länge för att träda i kraft om cellerna blir bättre på att utvisa det.
För att ta itu med detta problem arbetar cancerforskare på sätt att stänga av gener som driver läkemedelsutflöde i tumörceller.
Ett tillvägagångssätt för att stänga av utflödespumpar är en gen-tystnadsteknik som kallas RNA-störning (RNAi). Detta använder molekyler som kallas RNA-transkriptionsmallar för att störa genuttrycket i cellerna.
För att behandlingen ska vara effektiv måste emellertid RNA-transkriptionsmallarna släppas inuti cellkroppen eller cytoplasman. För det andra måste detta ske samtidigt som man levererar läkemedlet som dödar cellerna. Och för det tredje måste friska celler förbli orörda.
Den nya DNA-nanoplatformen tillgodoser alla tre kraven - den riktar sig specifikt till cancercellerna, den levererar cancerläkemedlet till insidan och det stänger av generna som driver deras utflödespumpar för att ge läkemedlet tid att arbeta.
Teamet använde ”DNA origami” tekniker för att skapa en plattform som innehåller alla komponenter som är nödvändiga för att dessa saker ska hända.
Med hjälp av den väletablerade metoden kan forskare skapa DNA-plattformar som består av enkla och komplicerade molekylära former som är tillräckligt små för att fungera på cellnivå.
I det här fallet gjorde laget en enkel struktur som självmonteras i en triangulär DNA-nanoplatform. Plattformen har flera webbplatser som kan binda till olika "funktionella enheter".
”Ny strategi för multiresistenta tumörer”
Forskarna testade DNA-plattformens förmåga att selektivt leverera RNA-transkriptionsmallar och kemoterapidrogen doxorubicin först i cellkulturer och sedan hos möss med multiresistenta tumörer.
De använde "två linjära små hårnåls-RNA-transkriptionsmallar." En av dessa tog hand om dämpning av genen, och den andra tog hand om celligenkänning och insättning.
Resultaten visade att den "skräddarsydda DNA-plattformen" var mycket effektiv både vid selektiv leverans och frisättning av de två föremålen. Detta resulterade också i en mycket selektiv tumördödningshastighet.
Teamet säger att studien visar hur man skapar en nanostruktur som levererar kemoterapi selektivt till cancerceller samtidigt som man undertrycker läkemedelsresistens med hjälp av gendämpning utan att skada frisk vävnad.
De föreslår att det också ska vara möjligt att skräddarsy DNA-plattformarna för användning i en rad behandlingar genom att ändra mål, nyttolast och leveransstrategier.
Författarna drar slutsatsen:
"Denna skräddarsydda DNA-nanoplatform, som kombinerar RNAi-terapi och kemoterapi, ger en ny strategi för behandling av multiresistenta tumörer."
