Kan riktade varianter av denna gen hjälpa till att bekämpa Alzheimers sjukdom?
Forskare har identifierat genvarianter som verkar kunna förändra risken för Alzheimers sjukdom genom att ändra nivåerna av ett protein som finns i cerebrospinalvätska.
I en nyligen Vetenskaplig translationell medicin papper beskriver det internationella laget hur varianter i MS4A4A gen påverkar risken för både tidig och sen Alzheimers sjukdom.
Genvarianterna förändrar nivåerna av ett protein som heter TREM2, vilket hjälper hjärnan att rensa bort överflöd av amyloid och tau.
Giftig ansamling av överskott av amyloid och tau-proteiner i hjärnan är kännetecken för Alzheimers sjukdom.
Alzheimers är en sjukdom som försämrar kommunikationen i hjärnan eftersom den skadar nervceller eller nervceller och sambandet mellan dem. När sjukdomen fortskrider slutar fler och fler neuroner att fungera och dör.
"Resultaten pekar på en ny terapeutisk strategi", säger medförfattare till den senaste studien Carlos Cruchaga, Ph.D., professor i psykiatri och chef för NeuroGenomics and Informatics Group vid Washington University School of Medicine i St. Louis, MO.
Förändringar i hjärnan vid Alzheimers sjukdom
Alzheimers sjukdom börjar i delar av hjärnan som involverar minne. Vanligtvis sprider sjukdomen sig till områden som är ansvariga för resonemang, socialt beteende och språk. Så småningom förblir få delar av hjärnan intakta.
På detta sätt underminerar Alzheimers sjukdom en persons förmåga att komma ihåg, tänka, hålla en konversation och leva ett självständigt liv.
Många förändringar av molekylära och cellprocesser sker i hjärnan när Alzheimers sjukdom utvecklas. Forskare har observerat några av sina resultat i postmortem prover av hjärnvävnad.
Ett kännetecken för Alzheimers sjukdom är uppbyggnaden av beta-amyloidprotein som bildar giftiga plack mellan nervceller och hindrar dem från att fungera korrekt.
Ett annat kännetecken är ackumuleringen av ett protein som kallas tau. Detta protein samlas inuti nervceller och bildar neurofibrillära trasslar som också är giftiga. Tau-trasslar stör neurons förmåga att kommunicera med varandra.
Det finns växande bevis för att komplexa interaktioner mellan ackumulering av tau och beta-amyloid tillsammans med andra faktorer kan vara orsaken snarare än biprodukten av Alzheimers sjukdom.
TREM2 och mikroglia
En av de andra faktorerna som är involverade i Alzheimers sjukdom är rollen som mikroglia. Forskare tror att misslyckandet av dessa immunceller att ta bort avfall, såsom beta-amyloidplack, bidrar till Alzheimers sjukdom.
Forskare har fokuserat på TREM2 eftersom det riktar mikroglia till att rensa bort beta-amyloidplack och hjälper till att minska inflammation i hjärnan.
Människor som har en variant av TREM2 som inte fungerar korrekt visar tecken på plackuppbyggnad mellan deras hjärnceller.
I den nya studien tittade forskarna närmare på TREM2 och de genetiska faktorer som påverkar dess roll i Alzheimers sjukdom.
De mätte nivåerna av TREM2 i cerebrospinalvätska hos 813 äldre. Deltagarna var mestadels mellan 55 och 90 år och inkluderade individer med Alzheimers sjukdom, andra med olika nivåer av mild kognitiv funktionsnedsättning och några utan symtom på kognitiv funktionsnedsättning.
Teamet genomförde också en genomgenomgående associeringsstudie (GWAS) av deltagarnas DNA för att "identifiera genetiska modifierare" av cerebrospinalvätska TREM2.
MS4A4A varianter påverkar Alzheimers risk
"Det visar sig", säger studieförfattare och forskare Celeste M. Karch, doktorand, biträdande professor vid Institutionen för psykiatri vid Washington University School of Medicine, "att cirka 30% av befolkningen i studien hade variationer i MS4A4A gen som verkar påverka deras risk för att utveckla Alzheimers sjukdom. ”
"Vissa varianter skyddade människor från Alzheimers eller gjorde dem mer motståndskraftiga medan andra ökade sin risk", tillägger hon.
Ytterligare undersökning visade att vissa MS4A4A varianter med en koppling till en högre risk för Alzheimers sjukdom hade samband med lägre nivåer av TREM2. Däremot tycktes andra varianter som hade kopplingar till högre nivåer av TREM2 skydda mot sjukdomen.
Teamet bekräftade resultaten i DNA-prover från en separat grupp på 580 äldre.
"Om vi kan göra något för att höja nivåerna av TREM2-proteinet i cerebrospinalvätskan kan vi kanske skydda mot Alzheimers sjukdom eller bromsa dess utveckling."
Prof. Carlos Cruchaga
