Autismprognos: Föräldragener "otroligt användbara"
Medan en huvudsaklig riskgen kan göra en individ mottaglig för autism eller annan neuroutvecklingsstörning, är det hela samlingen av associerade förändringar i deras DNA som avgör om de utvecklar den och hur svår den blir.
Detta var slutsatsen som forskare kom fram efter att ha analyserat utvecklings-, kognitiv- och genomsekvensdata för hundratals personer med kända riskgener tillsammans med de föräldrar och syskon.
De föreslår att deras resultat förklarar varför två personer som bär samma riskgen, även känd som "primär mutation", kan ha mycket olika symtom på den associerade neurologiska utvecklingsstörningen.
"Till exempel", säger seniorstudieförfattaren Santhosh Girirajan, docent i biokemi och molekylärbiologi vid Pennsylvania State University i University Park, "när en förälder och ett barn har samma primära mutation men bara barnet utvecklar sjukdomen."
Han förklarar att när man diagnostiserar en sjukdom som autism tenderar fokus på att hitta orsaken att vara att identifiera "en primär mutation."
Detta tillvägagångssätt förklarar dock inte varför många människor med samma primära mutation kan ha mycket olika symtom.
"Genetiska sekvenseringsverktyg kan avslöja ett stort antal mutationer i en persons genom", säger han.
Forskarna har nu publicerat sina resultat i tidskriften Genetik inom medicin.
Autism och ADHD
Neurologiska störningar är ”vanliga och utbredda” tillstånd som påverkar rörelse, språk, sociala färdigheter, kommunikation och känslor.
Typiska exempel inkluderar autism - eller, mer exakt, autismspektrumstörning (ASD) - och hyperaktivitetsstörning (ADHD).
Sådana störningar kan spåras till tidig tillväxt och utveckling av hjärnan. De exakta orsakerna är dock okända. Genetiska, miljömässiga och biologiska faktorer anses vara inblandade.
Människor med ASD möter utmaningar i att kommunicera och interagera, liksom att förstå och uttrycka känslor.
De reagerar ofta, lär sig och uppmärksammar olika på andra, och de kan också upprepa vissa beteenden och föredrar att ha samma dagliga rutiner. Tecknen börjar vanligtvis tidigt i livet och fortsätter under hela vuxenlivet.
Vissa personer med ASD kan klara sig bra på egen hand, medan andra kan behöva mycket stöd i det dagliga livet.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) uppskattar att cirka 1 av 59 barn har ASD i USA och att pojkar är ungefär fyra gånger mer benägna att diagnostiseras med det än flickor.
ADHD är ”en av de vanligaste” neurologiska utvecklingsstörningarna hos barn. Det diagnostiseras ofta i barndomen och brukar kvarstå till vuxen ålder.
Förutom att barnen blir "alltför aktiva" kan ADHD störa deras förmåga att uppmärksamma och kontrollera impulsivt beteende utan att tänka på konsekvenserna.
En nationell undersökning avslöjade att under 2016 fanns det cirka 6,1 miljoner barn i USA som någonsin hade diagnostiserats med ADHD; denna siffra representerar nästan 1 av 10 av alla i åldern 2–17 år i den amerikanska befolkningen.
Sjukdomsassocierade mutationer
Girirajan och hans kollegor studerade individer som hade en av två ”sjukdomsassocierade mutationer” som är kända för att vara kopplade till neurologiska utvecklingsstörningar.
Mutationerna saknar delar av genetiskt material på kromosom 16. En mutation kallas 16p11.2, och den andra heter 16p12.1. Dessa ingår båda på en "global skärm för barn med utvecklingsförseningar."
Girirajan förklarar att hos 95 procent av barnen som bär 16p12.1 har mutationen överförts från en förälder. Detta betyder att "någon skillnad i kliniska egenskaper mellan förälder och barn beror på vad de har i den genetiska bakgrunden", konstaterar han.
Deras analys visade att personer med någon av de primära mutationerna som också visade kliniska tecken på den associerade sjukdomen hade "signifikant fler mutationer i den genetiska bakgrunden" än föräldrar eller syskon som också var "bärare familjemedlemmar."
Utredarna avslöjade också att det fanns en koppling mellan antalet mutationer och vissa särskiljande egenskaper hos den associerade sjukdomen, såsom huvudstorlek i fallet med 16p11.2-radering, vilket är ett "drag av kognitiv utveckling".
"Ju fler mutationer du har", konstaterar Girirajan, "desto mer olika typer av kombinationer har du som potentiellt kan ge kliniska egenskaper."
Han fortsätter med att förklara att även om den primära mutationen sannolikt bara överförs av en förälder, kommer de flesta förändringarna i en individs genetiska bakgrund från båda föräldrarna. men "barnet får mer än vad någon av föräldrarna hade individuellt."
Betydelsen av familjehistoria
Det kan till och med vara att den förälder som inte vidarebefordrar den primära mutationen är den som vidarebefordrar de flesta av mutationerna - som hamnar i individens genetiska bakgrund - som bidrar till sjukdomsutveckling och egenskaper.
"Detta berättar för oss att det är oerhört användbart att få information om familjens historia, om föräldrarnas genetiska profil, när man försöker ställa en diagnos", uppmanar Girirajan.
Han och hans kollegor föreslår att den primära mutationen är det som primerar individen till att vara mottaglig för den specifika sjukdomen, och den genetiska bakgrunden anger sjukdomsutvecklingen och hur den manifesteras kliniskt.
Det kan också vara en mer komplex situation än en enkel på eller av. Det kan till exempel vara att en typ av primär mutation gör en individ mindre känslig, och en annan gör en annan mer känslig för att utveckla sjukdomen.
I så fall skulle den första individen kräva många fler mutationer i sin genetiska bakgrund för att producera symtom så allvarliga som de för den andra individen, vars primära mutation skulle göra dem mer känsliga.
Mer aktuella, noggranna prognoser
På detta sätt kan den primära mutationen överföras flera generationer men symtomen förblir milda tills ett barn råkar också ärva massor av mutationer i sin genetiska bakgrund.
Forskarna planerar nu att utvidga sin studie till genomets icke-kodande områden. Hittills har de bara fokuserat på den lilla procenten som kodar för proteiner.
De hoppas att deras resultat en dag kommer att hjälpa kliniker att ge bättre information till sina patienter och nå mer exakta prognoser i tid för att rehabilitering ska få effekt tidigare.
Detta skulle till exempel innebära att "en patient kunde börja talterapi eller fysisk rehabilitering innan utvecklingsfördröjningen träffar", avslutar Girirajan.
"Vårt arbete avslöjar att den primära mutationen sannolikt sensibiliserar en person för en störning, men mängden andra mutationer någon annanstans i genomet är det som faktiskt avgör den kognitiva förmågan och utvecklingsfunktionerna hos den personen."
Santhosh Girirajan
