Genombrott: Forskare fixar Alzheimers gen
Banbrytande forskning visar för första gången hur den mest kända genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom orsakar tecken i mänskliga hjärnceller. Dessutom lyckades forskarna korrigera genen och radera dess skadliga effekter.
Den komplexa rollen för apolipoprotein (APOE) -genen vid utvecklingen av Alzheimers har studerats ingående.
Till exempel vet forskare att det att ha en kopia av APOE4-genvarianten ökar risken för Alzheimers två till tre gånger.
Och att ha två kopior av denna genetiska variant sätter människor 12 gånger högre risk.
Normalt är APOE: s roll att tillhandahålla instruktioner för att skapa protein med samma namn.
I kombination med fetter skapar APOE lipoproteiner, som hjälper till att transportera och reglera nivåerna av kolesterol i hela vårt blodomlopp.
Emellertid verkar E4-versionen av genen vara särskilt skadlig för hjärnan, med flera studier som visar att denna genetiska variant ökar risken för toxisk amyloid beta- och tauuppbyggnad.
Men varför är det? Vad gör E4-varianten av denna gen så mycket mer skadlig än andra varianter?
Forskare vid Gladstone Institutes i San Francisco, CA, ville ta reda på det. Deras resultat har just publicerats i tidskriften Naturmedicin.
APOE4 studerades i mänskliga celler för första gången
Mer specifikt ville forskarna hitta och förstå den fina men ändå avgörande skillnaden mellan E3- och E4-varianterna som gör APOE4-genen så förödande.
Är det ett fall, undrade forskarna att E4-varianten fick APOE3 att förlora några av sina funktioner? Eller är det så att mer APOE4 har toxiska effekter?
Ledande utredare Dr. Yadong Huang - professor i neurologi och patologi vid University of California, San Francisco - förklarar vikten av denna fråga.
”Det är grundläggande viktigt”, säger han, “att ta itu med denna fråga eftersom det förändrar hur du behandlar problemet. Om skadan orsakas på grund av förlusten av ett proteins funktion, skulle du vilja öka proteinnivåerna för att komplettera dessa funktioner. ”
"Men om ackumuleringen av ett protein leder till en toxisk funktion, vill du sänka produktionen av proteinet för att blockera dess skadliga effekt."
För att ta reda på modellerade modellerna sjukdomen i mänskliga celler och undersökte effekten av APOE4 på mänskliga hjärnceller för första gången. Dr Huang förklarar varför förändring av sjukdomsmodellen i sig var ett stort steg för Alzheimers forskning.
”Många läkemedel,” förklarar han, ”fungerar vackert i en musmodell, men hittills har de alla misslyckats i kliniska prövningar. En oro inom området har varit hur dåligt dessa musmodeller verkligen efterliknar mänsklig sjukdom. ”
Av möss och människor: Studien finner skillnader
Genom att applicera stamcellsteknik på hudceller från personer med Alzheimers som hade två kopior av APOE4-genen, skapade Dr. Huang och hans team neuroner.
Forskarna skapade också hjärnceller med hjälp av hudceller från människor som inte hade Alzheimers och hade två kopior av APOE3-genen.
Forskarna fann att APOE4-proteinet i mänskliga hjärnceller har en "patogen konformation" - vilket betyder att det har en onormal form som förhindrar att det fungerar korrekt, vilket leder till en serie sjukdomsframkallande problem.
"APOE4-uttryckande neuroner hade nämligen högre nivåer av tau-fosforylering", skriver författarna, som inte var "relaterade till deras ökade produktion av amyloid- [beta] peptider, och [...] de visade GABAergic neuron degeneration."
Viktigt är att de också fann att "APOE4 ökade [amyloid-beta] -produktionen hos mänskliga, men inte hos mus, nervceller."
"Det finns en viktig artsskillnad i effekten av APOE4 på amyloid beta", förklarar den första studieförfattaren Chengzhong Wang.
“Ökad amyloidbetaproduktion ses inte i musneuroner och kan potentiellt förklara några av skillnaderna mellan möss och människor angående läkemedelseffektivitet. Detta kommer att vara mycket viktig information för framtida läkemedelsutveckling. ”
Chengzhong Wang
Korrigera den felaktiga genen
Därefter ville Dr. Huang och team se om det var förlusten av APOE3 eller ackumuleringen av APOE4 som orsakade sjukdomen.
Så de jämförde neuroner som inte producerade vare sig E3 eller E4-varianten av proteinet med celler som hade APOE4 tillsatta.
Den förstnämnda fortsatte att uppträda normalt, medan tillsats av APOE4 ledde till Alzheimersliknande patologier. Detta bekräftade att det är närvaron av APOE4 som orsakar sjukdomen.
Som ett sista steg letade Dr. Huang och hans team efter sätt att fixa den felaktiga genen.För detta ändamål använde de en tidigare utvecklad APOE4 "strukturkorrigering".
Den så kallade strukturkorrigeraren har visat sig i tidigare undersökningar, ledd av samma Dr. Huang, att ändra APOE4-strukturen så att den ser ut och beter sig mer som den inoffensiva APOE3.
Att applicera denna förening på mänskliga APOE4-neuroner korrigerade defekterna, vilket eliminerade tecken på sjukdomen, återställde normal cellfunktion och hjälpte cellerna att leva längre.
Forskarna drar slutsatsen:
"Behandling av APOE4-uttryckande nervceller med en korrigerare med liten molekylstruktur lindrade de skadliga effekterna, vilket visar att korrigering av den patogena konformationen av APOE4 är en livskraftig terapeutisk metod för APOE4-relaterad [Alzheimers sjukdom]."
