Alzheimers kan snart behandlas med hiv-läkemedel
Ny forskning visar att ett HIV-enzym spelar en avgörande roll för att driva Alzheimersrelaterad hjärnpatologi genom att ändra APP-genen. Resultaten motiverar "omedelbar klinisk utvärdering av HIV-antiretrovirala terapier hos personer med Alzheimers sjukdom", säger författarna till studien.
Anses vara "den mest underkända folkhälsokrisen under 2000-talet", Alzheimers sjukdom är den sjätte ledande dödsorsaken i USA och har ingen känd bot.
För närvarande lever 5,7 miljoner människor i USA med tillståndet och Centers for Disease Control and Prevention (CDC) förutspår att sjukdomsbördan kommer att fördubblas till 2060.
Alzheimers sätter också en betydande belastning på det amerikanska sjukvårdssystemet. Enligt nyligen gjorda uppskattningar kostade Alzheimers och andra former av demens US $ 226 miljarder dollar 2015, och nära och kära spenderar miljarder obetalda timmar för att ta hand om människor med tillståndet. Cirka 40 procent av dessa vårdgivare utvecklar depression.
Det medicinska samfundet arbetar hårt med att förstå hur denna försvagande sjukdom uppstår och vad som kan göras för att stoppa den. Till exempel är en av ledtrådarna som forskare hittills har den så kallade APP-genen.
APP-genen kodar för ett protein som kallas amyloidprekursorprotein som finns i hjärnan och ryggmärgen, bland andra vävnader och organ.
Medan APP-proteinets exakta roll fortfarande är okänd, har forskare funnit kopplingar mellan mutationer i denna gen och risken för Alzheimers sjukdom vid tidigt början. Specifikt kan över 50 olika mutationer i APP-genen utlösa tillståndet och står för cirka 10 procent av alla tidiga Alzheimersfall.
Ny forskning, publicerad i tidskriften Natur, erbjuder oöverträffade avslöjanden i APP-genen. Forskare vid Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) i La Jolla, Kalifornien, fann att samma typ av enzym som gör det möjligt för HIV att infektera celler rekombinerar APP-genen på ett sätt som skapar tusentals nya genetiska varianter i människans nervceller. med Alzheimers.
Resultaten kan inte bara förklara hur APP driver den toxiska uppbyggnaden av beta-amyloidproteiner - vilket är ett kännetecken för Alzheimers sjukdom - utan också "förändrar i grunden hur vi förstår hjärnan och Alzheimers sjukdom", enligt Dr. Jerold Chun, Ph. D., seniorförfattaren till det nya papperet.
Avgörande är att de nya resultaten antyder att antiretrovirala terapier som för närvarande används för att behandla HIV kan vara användbara för behandling av Alzheimers.
När genrekombination "går fel"
Dr Chun och hans team använde banbrytande analystekniker som fokuserade på en- och flercelliga prover för att studera APP-genen i Alzheimers och friska hjärnprover.
De fann att APP-genen föder upp nya genetiska variationer inom neuroner genom en process av genetisk rekombination. Specifikt kräver processen omvänd transkriptas, vilket är samma enzym som finns i HIV.
Omvänd transkription och "återinsättning av de genetiska varianterna tillbaka i det ursprungliga genomet" skapade permanenta DNA-förändringar som inträffade "mosaiskt".
"Genrekombination upptäcktes som både en normal process för hjärnan och en som går fel vid Alzheimers sjukdom", förklarar Dr. Chun, som också är professor och senior vice president för Neuroscience Drug Discovery vid SBP.
Forskarna rapporterar att 100 procent av hjärnproverna som hade det neurodegenerativa tillståndet också hade ett oproportionerligt stort antal olika APP-genetiska variationer jämfört med friska hjärnor.
Studiens ledande författare förklarar: "Om vi föreställer oss DNA som ett språk som varje cell använder för att" tala ", fann vi att i neuroner kan bara ett enda ord producera tusentals nya, tidigare okända ord."
"Detta är lite som en hemlig kod inbäddad i vårt normala språk som avkodas av genrekombination," tillägger Dr. Chun. "Den hemliga koden används i friska hjärnor men verkar också störas vid Alzheimers sjukdom."
Behandlar Alzheimers med HIV-läkemedel
Dr. Chun och kollegor föreslår att antiretroviral terapi som blockerar omvänd transkriptas kan vara en framgångsrik behandling för Alzheimers.
"Våra resultat ger en vetenskaplig grund för omedelbar klinisk utvärdering av HIV-antiretrovirala terapier hos personer med Alzheimers sjukdom."
Dr. Jerold Chun
"Sådana studier kan också vara värdefulla för högriskpopulationer, till exempel personer med sällsynta genetiska former av Alzheimers sjukdom", tillägger forskaren.
Forskarna påpekar också att seniorer med hiv som tar antiretroviral medicin tenderar inte att utveckla Alzheimers sjukdom, vilket kan stödja forskarnas slutsatser.
Forskarna säger också att deras resultat kan tjäna till att förklara ett mysterium som har förbryllat forskare i flera år. Det medicinska samfundet accepterar allmänt idén att uppbyggnaden av ett giftigt protein som kallas beta-amyloid orsakar Alzheimers neurodegeneration.
Men närhelst forskare testade behandlingar som var utformade för att rikta sig mot denna toxiska uppbyggnad i kliniska prövningar misslyckades sådana behandlingar.
Men de nya fynden, säger Dr. Chun och teamet, belyser denna förvirrande motsägelse. "De tusentals APP-genvariationerna i Alzheimers sjukdom ger en möjlig förklaring till misslyckanden i mer än 400 kliniska prövningar inriktade på enskilda former av beta-amyloid eller involverade enzymer", säger Chun.
"APP-genrekombination vid Alzheimers sjukdom kan producera många andra genotoxiska förändringar såväl som sjukdomsrelaterade proteiner som missades terapeutiskt i tidigare kliniska prövningar."
"Funktionerna av APP och beta-amyloid som är centrala för amyloidhypotesen kan nu utvärderas mot bakgrund av vår genrekombination."
Dr. Jerold Chun
Även om de nya resultaten är banbrytande, återstår mycket att upptäcka, tillägger Dr. Chun. "Dagens upptäckt är ett steg framåt - men det finns så mycket som vi fortfarande inte vet", säger han.
"Vi hoppas kunna utvärdera genrekombination i fler hjärnor, i olika delar av hjärnan och involvera andra rekombinerade gener - vid Alzheimers sjukdom liksom andra neurodegenerativa och neurologiska sjukdomar - och använda denna kunskap för att utforma effektiva terapier inriktade på genrekombination."
