Leukemi: Påverkar gener hur människor reagerar på terapi?
Akut myeloid leukemi, eller cancer som påverkar benmärgen, utvecklas snabbt. Dess orsaker är ännu inte väl förstådda. En vanlig behandling för denna typ av leukemi är kemoterapi, men vissa svarar bättre på det än andra. En ny studie förklarar varför det är.
Enligt en ny studie - vars resultat nu visas i tidskriften JCI Insight - kemoterapitillvägagångssättet för akut myeloid leukemi (AML) har en svarsfrekvens på 40–70 procent.
Men "över hälften av patienterna återfaller inom tre år."
Vad får vissa individer att reagera bättre på behandlingen, och vem är mindre benägna att uppleva ett återfall efter behandlingen?
Första studieförfattaren Dr. Irum Khan och hans kollegor från University of Illinois i Chicago (UIC) rapporterar att ungefär en tredjedel av de personer som diagnostiserats med AML har en specifik variant av en gen som heter NPM1, och det är dessa människor som har ett bättre svar till behandling.
I sin studie visar forskarna hur NPM1-mutationen gynnar människor med AML, och de diskuterar hur deras resultat kan leda till bättre och effektivare terapi för detta tillstånd.
En viktig genetisk mutation
Som forskarna förklarar upptäcktes först sambandet mellan NPM1-genmutationen och de förbättrade svarsfrekvenserna av UIC-forskaren Andrei Gartel och kollegor i tidigare studier.
NPM1 kodar proteinet med samma namn, vilket i sin tur reglerar aktiviteten och påverkar positionen för ett annat protein som kallas FOXM1. Vanligtvis håller NPM1-proteinet FOXM1 i cellernas kärnor.
I cancerceller tillåter detta FOXM1 att aktivera vissa onkogener eller gener som spelar en roll i cancertillväxt när de är aktiva. Människor med högt förhöjda nivåer av FOXM1 ser ofta sämre resultat efter behandling.
Men hos individer med den specifika mutationen i NPM1-genen "skjuts" FOXM1 ut ur cellkärnan - där den kan påverka genaktivitet - och in i citoplasman, vilket säkerställer att detta protein är "isolerat" och inte kan interagera med onkogener.
Detta innebär att personer med NPM1-genmutationen svarar bättre på kemoterapi, liksom upplever bättre långsiktiga resultat.
På grund av dessa resultat antog UIC-forskarna att om de kunde rikta in sig och blockera FOXM1 hos personer med AML som inte har den fördelaktiga NPM1-genvarianten, skulle de kanske kunna förbättra dessa individs svar på kemoterapi.
Hur ett protein påverkar prognosen
I den nya studien beslutade Khan, Gartel och kollegor att se närmare på mekanismerna för NPM1 och FOXM1-proteinet i fall av AML. Först samlade och analyserade de prover av benmärgsceller från 77 personer som diagnostiserats med detta tillstånd.
Forskarnas analys bekräftade att närvaron av FOXM1 i cellkärnor var förknippad med ett sämre svar på kemoterapi.
”När vi sedan tittade i patienternas journaler såg vi att de med FOXM1 närvarande i kärnan i sina cancerceller hade sämre behandlingsresultat, högre andel kemoterapiresistens och lägre överlevnadsnivåer jämfört med patienter utan FOXM1 närvarande i kärnan . ”
Dr. Irum Khan
De testade också dessa resultat i en musmodell av leukemi, med gnagare konstruerade för att producera mer FOXM1, vilket skulle stimulera utvecklingen av denna sjukdom.
När dessa möss behandlades med cytarabin, ett läkemedel mot kemoterapi som ofta används i AML-behandling, märkte forskarna att dessa djur svarade mindre bra på behandlingen jämfört med en kontrollgrupp för gnagare med leukemi men med normala FOXM1-nivåer.
"Vårt resultat antyder att överuttryck av FOXM1 direkt inducerar kemoresistens [resistens mot kemoterapi], vilket matchar vad vi såg i vår analys av patienternas FOXM1-nivåer och deras behandlingsresultat", säger Khan.
Sökandet efter bättre terapi
Slutligen använde forskargruppen in vitro-experiment på AML-celler för att testa effektiviteten av ett nytt läkemedel - ixazomib, som för närvarande används för att behandla multipelt myelom, en typ av blodcancer - vid behandling av myeloid leukemi.
Forskarna såg att ixazomib visade löfte, särskilt eftersom det blockerade FOXM1-aktivitet i celler.
När Khan och kollegor behandlade AML-cellerna både med ixazomib och kemoterapidroger som vanligtvis används för att ta itu med myeloid leukemi - såsom cytarabin och antracykliner - dog cancercellerna i en mycket högre takt jämfört med när de endast använde vanlig kemoterapi.
"Ixazomib", förklarar Gartel, "producerade ett synergiserat kemoterapeutiskt svar när det tillsattes standardkemoterapi" och tillade: "Vi tror att detta orsakas av att ixazomib hämmar aktiviteten hos FOXM1."
I sin tur betonar Khan att "[det här] är ett verkligt ouppfyllt behov av nya sätt att komma runt motståndet mot kemoterapi som patienter som inte har denna fördelaktiga mutation ofta möter."
Det är därför forskarna siktar på att testa sin nya kombinationsläkemedelsstrategi ytterligare, i hopp om att de i framtiden kommer att kunna tillämpa den på individer med AML och ett dåligt svar på regelbundna behandlingar.
"Läkemedel som undertrycker FOXM1 i kombination med standardbehandlingen, som ixazomib, borde resultera i bättre resultat", säger Khan, "men kliniska prövningar kommer i slutändan att behövas för att bevisa denna teori."
