Alzheimers sjukdom: Hjärnimmunceller kan erbjuda ett nytt behandlingsmål
Ett kännetecken för Alzheimers sjukdom är att massan av tau-protein i hjärnan samlas. Nu föreslår en ny studie på möss att en typ av hjärnimmuncell som kallas mikroglia driver vävnadsskador som är kopplade till tau-klumpning.
Hjärnskanningar av personer med Alzheimers sjukdom har avslöjat att hjärnskadorna som följer med glömska och förvirring blir synliga strax efter att tau-tangles börjar smälta in i en massa.
En ny Journal of Experimental Medicine papper förklarar hur mikroglia blir aktiva när tau-klumparna börjar bildas.
Studieförfattarna visade också att eliminering av mikroglia kraftigt minskade tau-relaterad skada i hjärnan hos möss som är genetiskt modifierade för att utveckla proteinfläckar.
De föreslår att resultaten pekar på ett nytt sätt att försena demens som tau-relaterad hjärnskada orsakar hos människor.
"Om du kunde rikta dig mot mikroglia på något specifikt sätt och förhindra att de orsakar skada", säger seniorstudieförfattaren David M. Holtzman, professor i neurologi vid Washington University School of Medicine i St. Louis, MO, "Jag tror att vara ett riktigt viktigt, strategiskt, nytt sätt att utveckla en behandling. ”
Giftigt protein och förstörelse av hjärnvävnad
Alzheimers är ett tillstånd som förstör hjärnvävnaden. Även om forskare inte är säker på exakt hur denna vanliga form av demens uppstår, har de två främsta misstänkta i sikte: tau och beta-amyloidprotein.
Obduktionsbevis har avslöjat att de flesta utvecklar plack av beta-amyloid och tau-trassel med åldern. Men de med Alzheimers sjukdom verkar ha många fler av dem. Dessutom tenderar dessa proteiner att samlas i ett förutsägbart mönster som börjar i minnesområden i hjärnan och sedan sprider sig.
I den friska hjärnan stöder tau-protein funktionen hos nervceller, som är nervcellerna som utgör hjärnans kommunikationssystem. Proteinet stabiliserar mikrotubuli, som är strukturer som hjälper neuroner att transportera molekyler och näringsämnen.
Emellertid kan tau-protein också beter sig onormalt och samlas i giftiga klumpar som stör och dödar nervceller.
Detta inträffar inte bara vid Alzheimers, utan också i andra progressiva hjärntillstånd, såsom kronisk traumatisk encefalopati. Detta är ett tillstånd som ofta förekommer hos boxare och fotbollsspelare efter upprepade huvudskador.
Den nya studien avser rollen som microglia i tau-klumpprocessen. Microglia är immunceller som finns i centrala nervsystemet (CNS) och styr dess tillväxt, utveckling och funktion.
Microglias dubbelkantiga roll
I tidigare undersökningar hade professor Holtzman och kollegor redan upptäckt ett förhållande mellan mikroglia och tau som tycktes skydda CNS: De fann att immuncellerna har förmågan att begränsa bildandet av toxiska former av proteinet.
Men vad de såg fick dem också att misstänka att förhållandet kunde vara dubbelkantat.
Det verkade som om försök från mikroglia att eliminera taufläckar i senare stadier av sjukdomen skulle kunna skada angränsande nervceller.
Så teamet bestämde sig för att titta närmare på förhållandet microglia-tau med hjälp av genetiskt förändrade möss som producerar en mänsklig tau som lätt bildas i klumpar.
Dessa möss utvecklar vanligtvis tau-trassel vid 6 månaders ålder och visar symtom på hjärnskador vid cirka 9 månader.
Några av mössen hade också en variant av människan APOE gen som ökar en persons risk att utveckla Alzheimers 12 gånger. Teamet hade tidigare funnit att denna variant, kallad APOE4, ökar kraftigt toxiciteten för tau på nervceller.
När mössen nådde 6 månaders ålder tog forskarna lite åt sidan och kompletterade sin diet i ytterligare 3 månader med en förening som minskar mikroglia i hjärnan. De gav resten en placebo så att de kunde jämföra effekterna.
Förekomst av mikroglia som är avgörande för hjärnskador?
När mössen nådde 9,5 månaders ålder undersökte och jämförde utredarna deras hjärnor. De fann att närvaron av mikroglia gjorde en betydande skillnad för hjärnans krympning.
Möss med tau-trassel och hög risk APOE4 gen som inte fick något mikroglia-utarmande tillskott visade allvarlig hjärnkrympning.
Detta resultat föreslog att mikroglia måste finnas för att hjärnskador ska uppstå.
Däremot ledde frånvaron av mikroglia till följd av att man tog tillskottet knappast någon hjärnkrympning hos de trasselbenägna mössen med APOE4 riskgen.
Dessutom såg deras hjärnor friska ut och visade lite bevis på giftig tau.
Teamet fann också att trassligt utsatta möss med en borttagen APOE gen hade liten hjärnkrympning och visade få tecken på giftig tau.
Ytterligare experiment avslöjade det APOE verkar utlösa mikroglia. När de väl är aktiva på detta sätt driver mikroglia utvecklingen av de giftiga tau-tanglarna som förstör hjärnvävnaden, föreslår forskarna.
”Microglia driver neurodegeneration”
"Microglia driver neurodegeneration", säger den första studieförfattaren Yang Shi, Ph.D., en postdoktoral forskare i professor Holtzmans laboratorium, "troligen genom inflammationsinducerad neuronal död."
"Men även om så är fallet, om du inte har mikroglia, eller om du har mikroglia men de inte kan aktiveras, går skadliga former av tau inte vidare till ett avancerat stadium och du får inte neurologisk skada," tillägger hon.
Dessa resultat antyder att mikroglia har en nyckelroll i neurodegeneration och kan vara ett användbart mål vid behandling av Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa tillstånd.
Även om föreningen som teamet använde för att minska mikroglia i mössens hjärna inte skulle vara lämplig för användning hos människor, skulle det kunna fungera som en utgångspunkt för läkemedelsutveckling.
Utmaningen blir att hitta ett sätt att rikta mikroglia vid den punkt där de börjar gynna sjukdom snarare än hälsa.
"Om vi kunde hitta ett läkemedel som specifikt inaktiverar mikroglia precis i början av neurodegenerationsfasen av sjukdomen, skulle det absolut vara värt att utvärdera det hos människor."
Prof. David M. Holtzman
