Kan håranalys diagnostisera schizofreni?
Ett nytt tillvägagångssätt för att undersöka schizofrenis biologiska ursprung har identifierat överdriven produktion av vätesulfid i hjärnan som en faktor.
Det senaste EMBO Molecular Medicine Studien föreslår också att ett enzym som hjälper till att producera vätesulfid i hjärnan och lämnar spår i människohår kan fungera som en presymptomatisk biomarkör för en subtyp av schizofreni.
Forskarna föreslår att resultaten kan leda till en ny klass av läkemedel mot schizofreni. Nuvarande behandlingar, som riktar sig till hjärnans dopamin- och serotoninsystem, är inte alltid effektiva och ger upphov till biverkningar.
"Att rikta den metabola vägen för vätesulfid ger ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt", avslutade författarna, vars undersökning involverade genetiskt modifierade möss, mänsklig hjärnvävnad efter död och människor med och utan schizofreni.
Seniorstudieförfattaren Dr Takeo Yoshikawa, som leder teamet för molekylärpsykiatri vid RIKEN Center for Brain Science i Japan, konstaterar att läkemedelsföretag har slutat utveckla nya behandlingar för schizofreni.
"Ett nytt paradigm behövs för utvecklingen av nya läkemedel", konstaterar han och tillägger att "För närvarande är cirka 30% av patienterna med schizofreni resistenta mot dopamin D2-receptorantagonistterapi."
På jakt efter en mer pålitlig markör
I ett nötskal undersöker den nya studien den molekylära grunden för en beteendemarkör för schizofreni som kallas prepulshämning för att identifiera en mer tillförlitlig, objektiv biokemisk markör.
De flesta reagerar på ett plötsligt buller med en skräck. Men om de hör en mindre kort burst - eller prepulse - precis i förväg, skrämmer den större burst dem mycket mindre. Det beror på att prepulsen hämmar det skrämmande svaret.
Under årtionden har forskare vetat att många personer med schizofreni har lägre prepulshämning; deras skrämmande svar på ett plötsligt högt ljud är överdrivet även när det finns en prepuls.
Dr. Yoshikawa och hans kollegor tog prepulshämning som utgångspunkt för sin undersökning.
De använde stammar av möss som har olika nivåer av prepulshämning för att söka efter mönster av proteinuttryck som kan matcha dessa nivåer.
Denna sökning identifierade enzymet Mpst. Forskarna observerade hur möss med låg prepulsinhibering hade mycket högre hjärnnivåer av Mpst än möss med hög prepulshämning.
Mpst, vätesulfid och hårsäckar
Med tanke på att en av funktionerna hos Mpst är att hjälpa till att producera föreningen vätesulfid testade teamet därefter djurens hjärnor och fann att vätesulfidnivåerna var högre hos dem med låg prepulshämning.
"Ingen har någonsin tänkt på en orsakssamband mellan vätesulfid och schizofreni", säger Dr. Yoshikawa.
"När vi väl upptäckte detta", tillägger han, "var vi tvungna att ta reda på hur det händer och om dessa fynd hos möss skulle vara sanna för personer med schizofreni."
Efter att ha identifierat Mpst som sin huvudsakliga misstänkt gick forskarna sedan på jakt efter ytterligare bevis. De konstruerade möss som saknade Mpst och visade att de hade högre prepulshämning än vanliga möss.
Detta resultat antydde att minskning av Mpst kan vara ett sätt att återställa prepulshämning.
I nästa skede av bevisinsamling jämförde teamet hjärnvävnad efter döden från människor med och utan schizofreni.
Jämförelsen avslöjade starkare uttryck i genen som kodar för Mpst i hjärnvävnaden hos de med schizofreni. Det verkade också att nivåer av Mpst matchade svårighetsgraden av schizofrenisymtom före döden.
I en annan uppsättning tester undersökte forskarna hårsäckar från 149 personer med schizofreni och 166 utan sjukdomen. De hittade högre nivåer av proteinet som transkriberar information från genen som kodar för Mpst i folliklarna från personer med schizofreni.
Epigenetiskt ursprung till schizofreni
Chanserna att utveckla schizofreni innebär ett samspel mellan gener och miljö. Ett exempel på detta samspel är epigenetiska förändringar där kemiska taggar på DNA kan förändra genuttryck, till exempel att sätta på och stänga av dem.
Tester på möss och mänsklig hjärnvävnad efter döden har visat att högre nivåer av Mpst korrelerar med DNA-förändringar som resulterar i permanenta förändringar av genuttryck. Med tanke på detta sökte teamet efter miljöfaktorer som kan orsaka en permanent ökning av Mpst.
Eftersom vätesulfid kan skydda mot inflammation som orsakas av stress undrade teamet om inflammatorisk stress under tidig hjärnutveckling kan bidra till grundorsaken till schizofreni.
"Vi fann att antioxidativa markörer - inklusive produktion av vätesulfid - som kompenserar mot oxidativ stress och neuroinflammation under hjärnans utveckling var korrelerade med Mpst-nivåer i hjärnan hos personer med schizofreni", konstaterar Dr. Yoshikawa.
Han spekulerar i vad detta betyder för ursprunget till schizofreni och föreslår att när en epigenetisk förändring slår på överproduktionen av vätesulfid, varar den resten av individens liv. Han kallar detta schizofreni framkallat av "sulfidstress."
"Våra resultat ger en ny princip eller ett paradigm för att designa läkemedel, och vi testar för närvarande om hämning av syntesen av vätesulfid kan lindra symtom i musmodeller av schizofreni."
Dr Takeo Yoshikawa
