Din hjärncellstruktur kan påverka fetma risk
Forskare som studerar fetma har upptäckt att antennliknande strukturer på hjärnceller som ingår i kroppens hungerkrets tycks spela en nyckelroll i aptitreglering.
Studiepapperet, publicerat i tidskriften Naturgenetik, betonade den viktiga roll som antennliknande strukturer - eller primära cilier - kan spela i hjärnsignaleringen.
Man ansåg generellt att det mesta av signaleringen i hjärnan skedde genom strukturer som kallas synapser.
"Vi bygger en enhetlig förståelse för fetmaens mänskliga genetik", förklarar seniorförfattaren Christian Vaisse, professor vid Diabetes Center vid University of California, San Francisco.
"Fram till nyligen", tillägger han, "många fetmaforskare hade knappt hört talas om primära cilier, men det kommer att förändras."
Genets roll i fetma
I USA drabbar fetma mer än en tredjedel av (eller 78,6 miljoner) vuxna.
Fetma är ett stort folkhälsoproblem, inte minst för att det är förknippat med dålig mental hälsa och många andra allvarliga medicinska problem. Dessa inkluderar några av de främsta dödsorsakerna i USA och resten av världen, såsom diabetes, stroke, hjärtsjukdom och vissa cancerformer.
De främsta drivkrafterna för fetmaepidemin är till stor del icke-genetiska, till exempel kombinationen av lätt tillgång till ett obegränsat utbud av kaloririk mat och "alltmer stillasittande livsstil."
Men inte alla som utsätts för dessa miljöförhållanden blir överviktiga, vilket tyder på att genetik också spelar en roll.
I de flesta sjukdomar där genetik spelar en roll beror orsaken på variationer i ett antal gener. Men ibland kan orsaken bero på variationer i en enda gen.
Hungerkrets
I sitt papper förklarar forskarna att de flesta en-genorsaker till allvarlig fetma beror på genförändringar i en hungerkrets som involverar leptin - ett signalprotein eller hormon som frigörs av fettceller.
Kretsen är ett nätverk av nervceller eller nervceller i hjärnans hypotalamus som hjälper till att hålla vikten stabil genom att justera aptiten och energianvändningen beroende på leptinnivåerna.
Mutationer i genen som kodar för leptin, eller i gener som är involverade i att övervaka och svara på proteinet, kan leda till att det inte upptäcks när kroppen har tillräcklig mängd fett. Detta kan hända hos möss och människor, vilket får dem att fortsätta äta "som om de svälter."
I tidigare arbete fann professor Vaisse och kollegor att mutationer i en gen som är inblandad i leptin hungerkretsen - melanokortin-4-receptorn (MC4R) -genen - står för 3-5 procent av alla fall av svår fetma hos människor. Allvarlig fetma definieras som att ha ett kroppsmassindex (BMI) som är över 40.
MC4R-proteinet detekterar kemiska signaler i en speciell grupp neuroner i hypotalamus som tros spela en viktig roll för att minska aptiten som svar på höga nivåer av leptin.
Fram till den nya studien visste inte forskare hur denna delmängd av hypotalamiska nervceller reglerar aptitkontroll.
Primära cilier kopplade till fetma
Andra medlemmar av studieteamet hade också tidigare upptäckt att sällsynta variationer i gener som påverkar primära cilier kan ge upphov till sjukdomar som nästan alltid åtföljs av svår fetma, såsom Alström och Bardet-Biedl syndrom. Det var dock inte klart hur cilia är kopplade till fetma.
I den nya studien studerade forskarna aptitreglerande hypotalaminauroner hos normala möss och fann att MC4R-proteinet koncentrerar sig i deras primära cilier.
De fann också att möss konstruerade för att ha den version av genen som är kopplad till svår fetma hos människor inte hade MC4R-proteinet i dessa cilier.
Dessa resultat fick laget att undra om dessa primära cilier på hypotalamusneuronerna var den viktigaste platsen för den aptitreglerande funktionen hos leptin hungerkretsen.
Nya upptäckter har avslöjat att ett annat protein som kallas adenylylcyklas 3 (ADCY3) också är kopplat till fetma och att det också koncentreras i primära cilier. ADCY3 är känt för att länka till MC4R när den skickar signaler.
Viktiga platser för aptitreglerande signaler
I en ytterligare uppsättning experiment fann forskarna att djuren efter att ha blockerat ADCY3 hos mössen ökade sitt matintag markant och började bli överviktiga.
Forskarna drog slutsatsen att ADCY3 och MC4R arbetar tillsammans i de primära cilierna hos de leptindetekterande nervcellerna för att hjälpa dem att upptäcka att kroppsfettnivåerna ökar, vilket i sin tur minskar aptiten.
Genetisk eller annan störning av dessa vitala komponenter kan därför leda till att kroppen inte kan sätta på "nödbromsen" vid aptitkontroll.
Forskarna påpekar dock att det fortfarande finns mycket att lära sig om primärcilias roll i aptitreglering, och det kommer sannolikt att ta ganska lång tid innan nya behandlingar baserade på denna kunskap blir tillgängliga.
”Det är spännande hur mycket framsteg detta fält har gjort. På 90-talet frågade vi om fetma är genetiskt eller inte; för ett decennium sedan upptäckte vi att de flesta fetma riskfaktorer främst påverkar leptinkretsen i hjärnan, säger professor Vaisse.
"[Och] nu är vi på väg att förstå hur defekter i denna specifika subcellulära struktur hos en viss delmängd av hypotalamiska nervceller driver viktökning och fetma."
Prof. Christian Vaisse
