Hur påverkar genetiska skillnader risken för bipolär sjukdom?
Färska insikter från en nyligen genomförd studie av genetik och biologi av bipolär sjukdom kan förbättra diagnosen och behandlingen av det försvagande tillståndet.
Så avslutade forskarna vid Picower Institute for Learning and Memory vid Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Cambridge som utförde den nya forskningen.
I tidigare arbete hade de redan visat att ett protein som kallas kandidatplasticitetsgen 2 (CPG2) hjälper till att reglera styrkan hos synapser i hjärnkretsar. Synapser är kontakterna genom vilka nervceller, eller neuroner, vidarebefordrar kemiska signaler till varandra.
I den nyare forskningen fann utredarna att hjärnan hos personer med bipolär sjukdom innehöll ovanligt låga nivåer av CPG2.
De kopplade också specifika varianter i genen för CPG2 till dysfunktion i synapser. Samma genetiska skillnader råkar förekomma hos personer med bipolär sjukdom.
Teamet rapporterar resultaten i en uppsats som nu finns i tidskriften Molekylär psykiatri.
”Det är en sällsynt situation”, säger seniorstudieförfattare Elly Nedivi, som är professor vid avdelningarna Biology and Brain and Cognitive Sciences vid MIT, ”där människor har kunnat koppla mutationer som är genetiskt associerade med ökad risk för en psykisk sjukdom med den underliggande cellulära dysfunktionen. ”
"För bipolär sjukdom kan detta vara den enda," tillägger hon.
Hon och hennes kollegor föreslår inte att genvarianterna som de avslöjade faktiskt orsakar bipolär sjukdom.
Vad de föreslår är dock att de särskilda genetiska skillnaderna kan göra människor mer mottagliga för bipolär sjukdom.
I laboratoriemodeller observerade de till exempel synapsdysfunktion med kombinerade snarare än enstaka varianter.
Bipolär och roll för CPG2 i synapser
Enligt National Institute of Mental Health kommer cirka 4,4 procent av vuxna i USA att ha bipolär sjukdom någon gång i livet.
Personer med bipolär sjukdom upplever episoder av mani och depression som medför extrema förändringar i humör, aktivitetsnivåer och energi.
Avsnitten är mycket allvarligare än "upp-och nedgångar" som drabbar de flesta. De kan göra det mycket svårt att utföra dagliga uppgifter, komma överens med människor, studera och bedriva en karriär.
Bipolär sjukdom är en viktig orsak till funktionshinder och höga dödsgrader genom självmord. Läkemedel fungerar inte alltid och inte alla med bipolär kommer att uppleva fullständig återhämtning mellan avsnitt.
Prof. Nedivi och hennes team har studerat synapser i många år.
De upptäckte att CPG2 påverkar synaptisk styrka genom att hjälpa till att reglera antalet receptorer för kemiska signaler som passerar mellan nervceller.
Låg CPG2 bunden till bipolär sjukdom
Genen som innehåller instruktionerna för framställning av CPG2 är Spectrin Repeat innehållande kärnhöljeprotein 1 (SYNE1).
På att lära sig att studier hade kopplat varianter i SYNE1 för att höja risken för bipolär sjukdom, beslutade teamet att undersöka den underliggande biologin mot bakgrund av sina egna resultat om CPG2.
Forskarna började med att undersöka hjärnvävnad efter döden från olika hjärnbanker.
Proverna kom från personer som fått diagnosen bipolär sjukdom eller andra psykiatriska tillstånd som delar några av dess symtom, såsom schizofreni eller svår depression. De undersökte också prover från individer som inte hade något av dessa tillstånd.
Undersökningarna visade att endast hjärnvävnad från personer med bipolär sjukdom innehöll signifikant mindre CPG2.
De bipolära proverna visade inte lägre nivåer av andra proteiner som är kända för att spela en roll i synaptiska funktioner: endast CPG2 var lägre.
"Våra resultat", skriver författarna, "visar en specifik korrelation mellan låga CPG2-nivåer och förekomst av [bipolär sjukdom] som inte delas med schizofreni eller patienter med allvarlig depression."
Sök efter länkar till SYNE1 varianter
Forskarna använde sedan djup-sekvenseringsverktyg för att söka efter SYNE1 varianter i de bipolära hjärnvävnadsproverna som visat reducerade nivåer av CPG2.
De fokuserade sina ansträngningar på de regioner i genen som kontrollerar CPG2-uttryck och därför mängden som celler producerar.
I en separat övning sökte de också genomiska arkiv för att identifiera varianter i CPG2-kodande regioner i SYNE1. Skillnader i denna kodning kan påverka proteinets struktur och funktion.
I experiment med odlade nervceller undersökte laget sedan de cellulära effekterna av båda typerna av varianter: de i CPG2-uttrycksförändrande regionen i SYNE1 och de i den kodande regionen för proteinet.
Effekter från enstaka och kombinerade varianter
Resultaten visade att vissa expressionsförändrande genvarianter inte hade någon effekt på CPG2-nivån, medan andra förändrade den signifikant.
Teamet hittade också två exempel på parade varianter som minskade CPG2-uttrycket men som inte hade någon effekt som enstaka varianter.
Det fanns också en rad resultat i experimenten med proteinkodande varianter. Dessa identifierades SYNE1 skillnader som förändrade strukturen eller funktionen hos CPG2 på specifika sätt.
Till exempel en SYNE1 variant minskade CPG2: s förmåga att fästa vid "ryggarna" som innehåller exciterande synapser, medan en annan försämrade cykling av receptorer i synapserna.
Resultaten avslöjar hur specifika SYNE1 skillnader som förekommer hos personer med bipolär sjukdom kan störa funktionen hos ett protein som spelar en nyckelroll i anslutningarna i hjärnkretsar.
Ytterligare forskning behövs nu för att bestämma hur bipolär sjukdom kan utvecklas från sådana cellulära störningar.
Prof. Nedivi och hennes team planerar att undersöka effekten av några av varianterna på beteendet hos djur. De vill också titta närmare på några av de störda cellprocesserna och hur de kan fixa dem.
Vid sidan av dessa studier kommer de att fortsätta undersöka humana prover för att ta reda på mer om de specifika genvarianterna och deras kopplingar till risken och utvecklingen av bipolär sjukdom.
