Forskare hittar nya läkemedelskombinationer för att utmana cancer
Forskare har upptäckt att en viss läkemedelskombination kan ha en mer signifikant effekt mot melanom, en typ av cancer som vanligtvis förekommer i huden, än andra mediciner.
Enligt de senaste studierna är ett av de bästa sätten att blockera melanom genom att administrera proteinkinashämmare, vilket förhindrar verkan av vissa specialiserade enzymer.
Den främsta nackdelen med att behandla personer med denna typ av cancer med proteinkinashämmare är att de ofta får resistens mot drogerna, vilket gör dem ineffektiva.
Men forskare från Massachusetts Institute of Technology i Cambridge tror att de kan ha hittat ett sätt att öka effekten av proteinkinashämmare och förhindra resistens mot dem.
Specialisterna föreslår att kombinationen av proteinkinashämmare med ribonukleasläkemedel kan förbättra melanombehandlingen.
Ribonukleaser kan "riva upp" RNA, en molekyl som hjälper till att koda och avkoda gener, samt reglera genuttryck. De sätter också upp en "sköld" mot viralt RNA, som är det genetiska materialet för vissa aggressiva virus.
"Vi upptäckte att detta ribonukleasläkemedel kunde kopplas ihop med andra kemoterapeutiska cancerceller, och inte bara det, parningen var logisk när det gäller den underliggande biokemi", förklarar professor Ronald Raines, seniorförfattare till den nya studien.
Forskarna rapporterar sina resultat i den aktuella utgåvan av Molekylär cancerterapeutik tidning.
Kommer med ett nytt läkemedel
Prof. Raines och forskarna som arbetar i hans laboratorium har studerat ribonukleaser i cirka 20 år i syfte att producera ett nytt cancerläkemedel.
Samtidigt har forskargruppen också studerat "ribonukleashämmare", vilket är proteinet som blockerar ribonukleaser. Dessa proteiner påverkar cellerna negativt om deras aktivitet inte är begränsad.
Ribonukleashämmare bunden till ribonukleas hade en halveringstid (mätning av hur länge ett ämne kan bibehålla sin aktivitet) på minst 3 månader, förklarar prof. Raines.
"Det betyder att om ribonukleas skulle invadera celler, finns det ett otroligt försvarssystem", tillägger han.
För att skapa ett läkemedel mot cancer mot ribonukleas som de kunde testa i försök, förändrade forskarna ribonukleas så att dess hämmare skulle binda mindre tätt till det och ge de bundna molekylerna en halveringstid på bara några sekunder.
Teamet förklarar att i en klinisk fas I-studie har ribonukleasläkemedlet framgångsrikt stabiliserat cancer hos cirka 20 procent av deltagarna.
”Oavsiktlig korsning av två strategier”
I den aktuella studien bestämde forskarna att utveckla ribonukleashämmaren i humana celler snarare än i Escherichia coli (E coli), som hade varit deras tillvägagångssätt fram till den tiden.
Forskarna fann att den här versionen kunde skapa bindningar som var 100 gånger starkare än de hämmare som producerades i E coliäven om proteinerna var strukturellt identiska.
När de undersökte varför ribonukleashämmare som producerats i humana celler etablerade sådana täta bindningar, fann utredarna att de hade ytterligare fosfatgrupper, som fäster genom en process som kallas "fosforylering" och som tycktes ge dem extra styrka.
Dessutom inträffade fosforyleringen tack vare verkan av proteinkinaser, som ingår i en signalväg som kallas "ERK", som också råkar vara överaktiv i många cancerceller.
Två proteinkinashämmare som används vid behandling av melanom - trametinib och dabrafenib - kan blockera denna väg. Dessa observationer gjorde det möjligt för forskarna att hitta länken mellan ribonukleaser och proteinkinaser, vilket antyder en ny, dubbel attacklinje mot cancer.
"Detta var en olycklig skärningspunkt mellan två olika strategier eftersom vi resonerade att om vi kunde använda dessa läkemedel för att avskräcka fosforyleringen av ribonukleashämmare, skulle vi kunna göra ribonukleaserna mer potenta för att döda cancerceller."
Prof. Ronald Raines
Ett lovande nytt tillvägagångssätt
När man testade denna hypotes i humana melanomceller fann forskarna att de var på rätt väg. En kombination av kinashämmare och ribonukleas var effektivare mot cancerceller, och forskarna administrerade dem i lägre koncentrationer.
Kinasinhibitorn stoppade fosforyleringen av ribonukleas, vilket både underlättade dess aktivitet mot RNA och gjorde det mindre potentiellt skadligt för cellhälsan.
Så småningom syftar utredarna till att testa detta tillvägagångssätt hos personer med cancer och hoppas att den nya läkemedelskombinationen kommer att förhindra cancertumörer från att bli behandlingsresistenta. Det första steget blir dock att testa kombinationen i en musmodell.
Teamet har också genetiskt konstruerat en grupp möss som inte producerar ribonukleaser. De syftar till att använda mössen för att få en bättre förståelse för hur ribonukleaser fungerar naturligt.
"Vi hoppas att vi kan utforska relationer med några av de många läkemedelsföretag som utvecklar ERK-hämmare, för att samarbeta och använda vårt ribonukleasläkemedel i samförstånd med kinashämmare", säger professor Raines.
